Не эгоистичный ген. Большое интервью с академиком Сергеем Куцевым

В обозримом будущем генетика поможет нам жить до 100 лет и дольше?

Генетические исследования долгожительства с использованием современных технологий проводятся уже несколько десятков лет. Сегодня мы можем провести, например, полное секвенирование генома — проанализировать всю человеческую ДНК. Другое дело, что, даже если бы у нас была возможность предупредить все генетические риски, это не привело бы к долгожительству автоматически.

Почему?

Потому что долгожительство — мультифакторное состояние. Мало того, что определённое сочетание морфологических, биохимических и функциональных признаков каждого организма обусловливают тысячи генов, остаётся ещё и огромное влияние внешних факторов, то есть среды, в которой мы живём. Чаще всего до 120 лет человек не доживает именно из-за них. И даже если бы дело было только в генетике, невозможно просто «исправить» тысячи генов, не повредив что-то ещё. 

Прямо сейчас мы умеем «исправлять», редактировать гены?

Если речь идёт о клиническом применении, то прямо сейчас в мире, насколько мне известно, есть всего один такой препарат: его применяют для лечения серповидноклеточной анемии и бета-талассемии. Причиной обоих заболеваний являются мутации генов HBB, которые кодируют гемоглобин. В первом случае изменение структуры гемоглобина приводит к тяжёлой форме анемии: очень скоро развиваются изменения в печени, селезёнке, костях — и значительно повышается риск ранней смерти. Что касается талассемии, она лечится многочисленными переливаниями крови, а их возможное тяжёлое последствие — перегрузка органов железом. То есть пациент с талассемией может погибнуть от самого лечения. В этой области редактирование генома нашло своё клиническое применение с 2023 года. Так что примеры есть, и хочется верить, что технология ещё получит развитие. К сожалению, всё это происходит не так быстро, как нам бы хотелось. 

Другие препараты уже находятся в разработке? 

В нашем центре сейчас уже разработан прототип для лечения муковисцидоза. Тоже тяжёлая наследственная патология, которая поражает экзокринные железы, прежде всего железы бронхиального дерева: они образуют очень густой секрет, к этому секрету «присоединяются» инфекции, и люди погибают от инфекционных осложнений. Так получилось, что примерно половина пациентов с муковисцидозом во всём мире имеют одну и ту же мутацию в гене CFTR, и её может отредактировать наш прототип. Мы даже уже приступили к работе с фармацевтической компанией, подходим к началу доклинических исследований. Поэтому направление, действительно, перспективное.

Но есть же и другие способы лечения генетических заболеваний?

Есть препараты другого способа действия. Шире всего сегодня распространена генозаместительная терапия. Так лечится, например, спинальная мышечная атрофия: есть препарат «Золгенсма», вы даже могли о нём слышать. Миодистрофию Дюшенна лечат с помощью «Элевидиса» — это одно из самых дорогих (на сегодняшний день) лекарств в мире, оно вводится однократно и замедляет прогрессирование болезни. Есть дистрофия сетчатки, связанная с мутацией в гене RPE65, при лечении которой тоже обращаются к генозаместительной терапии… Это всё больше проникает в практику. Возвращаясь к редактированию, я знаю, что довольно хорошие результаты клинических испытаний у препарата для лечения транстеритинового амилоидоза.

Тоже наследственное заболевание?

Да, оно сопровождается образованием и накоплением в печени, сердце и мозге аномального белка — амилоида. Не так давно мы узнали, что редактирование генома помогает с этим состоянием справиться. Так что мы двигаемся. Но работы ещё предстоит очень много: всё-таки «генетических» болезней более 7 тысяч. 

Ждать ли нам прорыва в диагностике генетических заболеваний? Кажется, уже сейчас о многих состояниях можно относительно легко узнать по крови.

Возможности для диагностики очень неплохие: сегодня мы лучше, чем когда-либо прежде, умеем выявлять патологические изменения в тех или иных генах, которые приводят (или, по крайней мере, могут приводить) к заболеванию. Для этого мы проводим исследования частых мутаций. Если к врачу пришёл пациент, у которого подозревают муковисцидоз, его сперва протестируют на 10–15 самых «популярных» мутаций, и это относительно дёшево, потому что мутации зачастую одни и те же. 

Фото: Дмитрий Смирнов

Фото: Дмитрий Смирнов

Значит, полный геном смотреть необязательно?

В каждом случае нужно исходить из жалоб пациента, клинических проявлений и изменений в биохимических анализах крови, ЭКГ, МРТ и КТ. Сперва нам нужно получить полное описание здоровья пациента. Дальше геном анализируется точечно: мы «смотрим» именно те гены, которые могут привести к той или иной «клинике». Пришёл ребёнок с эпилепсией, и мы сразу очерчиваем около тысячи генов, мутации в которых приводят к этому состоянию. Соответственно, анализируем именно их. 

Если человеку всё-таки сделали полногеномное исследование, остаётся ли шанс упустить диагноз?

Мы пока ещё недостаточно хорошо знаем геном, чтобы такого шанса не оставалось. Это же больше трёх миллиардов нуклеотидов, то есть, грубо говоря, букв, в такой системе, где появление той или иной буквы не всегда понятно к чему ведёт. Поставить диагноз получается где-то в 55% случаев. И это, кстати, очень хороший результат. 

Существует, например, такое понятие, как мозаицизм: когда, допустим, в крови мы не нашли генетических изменений, а потом взяли биопсию фибробластов кожи или соединительной ткани, и там они уже были. Так бывает в тех случаях, когда мутация не была унаследована от родителей, а возникла в процессе эмбрионального развития. Отправной точкой такой мутации оказывается, условно, клетка соединительной ткани, поэтому при исследовании крови мы обычно не видим ничего подозрительного.

Фетальная (пренатальная) хирургия — перспективное направление? Если мы говорим о тех состояниях, которые можно «обратить» ещё в утробе. 

Весьма. Есть, например, такое заболевание, как эктодермальная дисплазия: это патология, связанная с нарушением развития потовых желёз, кожи, зубов и волос. Существует лекарственный препарат, который действительно вводят внутриутробно для того, чтобы способствовать нормальному развитию этих желёз. Уже были описаны случаи рождения здоровых детей после проведения такой операции. Сейчас идея внутриутробного лечения распространяется и на спинальную мышечную атрофию: нейроны при этом заболевании начинают гибнуть очень рано, а для успешного лечения нам важно сохранить их как можно больше. Сегодня мы уже умеем лечить это заболевание, но начинаем терапию, как правило, только после рождения. К слову, с 2023 года всех новорождённых детей мы в обязательном порядке обследуем на спинальную мышечную атрофию — и сразу лечим, если она обнаруживается.

И можно попытаться делать это ещё в утробе?

Почему нет? В будущем это, скорее всего, так и будет. 

Всё будем лечить в утробе? 

Ну, так чтобы «всё» — это скорее фантастика, но некоторые конкретные вещи — сможем. Пока даже поставить некоторые диагнозы внутриутробно довольно проблематично. У нас в стране, как и в целом по миру, сегодня проводят скрининг на хромосомные синдромы в первом триместре с помощью УЗИ и биохимических маркеров. Это позволяет нам на ранних этапах выявлять, например, синдром Дауна. Перечень заболеваний, которые сегодня можно определить внутриутробно, небольшой. 

«Отключить» синдром Дауна в утробе — реально? 

Работа в этом направлении ведётся. Вы знаете, что у женщин есть две X-хромосомы, но не все знают, что «работают» гены только одной из них, пока вторая остаётся инактивированной. Это видно в микроскоп — в ядрах клеток инактивированная Х-хромосома видна в форме тельца Барра. За «отключение» второй X-хромосомы отвечает ген под названием Xist. Были очень интересные работы, из которых следует, что такой же ген можно встроить, например, пациентам с синдромом Дауна, чтобы инактивировать лишнюю хромосому. Дальше клеточных исследований это пока не продвинулось. Главный вопрос здесь — как осуществить доставку генной терапии во все нужные клетки?

Фото: Дмитрий Смирнов

Фото: Дмитрий Смирнов

На него есть ответ?  

Есть несколько подходов. Один из наиболее перспективных — это вирусы, которые проникают во все (или строго определённые, смотря что мы ищем) клетки организма. Патогенность в таких вирусах «убивают», но оставляют саму проникающую возможность и «упаковывают» внутрь такого вируса генную конструкцию. Это наиболее эффективный подход, которому сейчас ищут применение в «клинике». 

Что вы считаете самым значительным достижением российской генетики за последние 20 лет? Из того, что невозможно было себе представить. 

Мы научились лечить спинальную мышечную атрофию — это потрясающий результат и глобальное медицинское достижение. Раньше в 90% случаев дети с этим диагнозом погибали в возрасте до двух лет. Сейчас, благодаря тому, что с 2023 года обследуются вообще все рождённые дети, мы очень рано выявляем тех, кому требуется генный препарат, и «доставляем» его как можно раньше. В центрах здоровья детей, как мне рассказывали, толпами бегают детишки, которые могли уже и не бегать. Это просто невероятно. Или, например, есть такое заболевание, как дефицит декарбоксилазы, проявляется мышечной гипотонией, задержкой физического и умственного развития. Сейчас появился генный препарат, который нейрохирурги вводят прямо в головной мозг ребёнку, и через несколько месяцев он уже может вставать, а потом и ходить, бегать. 

А в мозг уже рождённого ребёнка можно что-то «вести» — и повлиять на его развитие? Есть же гематоэнцефалический барьер. 

Действительно, клетки нельзя «подсадить», но в том случае, который я описал, мы просто в уже существующие клетки вводим ген, который стимулирует выработку нужного белка, — и ребёнок начинает двигаться. Создавать ничего не требуется. Со спинальной мышечной атрофией то же самое: это клетки передних рогов спинного мозга — нейроны, которые не размножаются, но у таких пациентов быстро гибнут. Благодаря новому гену, который мы вводим, эти клетки продолжают жить. 20 лет назад представить себе, что такое будет, было невозможно. Так что фантазировать очень трудно: получится ли у нас вылечить всё и вся? Не могу сказать. Я не фантазёр. 

Генетическое тестирование для потенциальных родителей на этапе планирования беременности должно стать общим местом?

При планировании деторождения, безусловно, нужно обратиться к врачу-генетику за консультацией. Возможно, при опросе он выяснит, что в семье встречалось какое-то заболевание, которое может быть наследственным. Тогда имеет смысл провести генетическое тестирование на конкретное заболевание, чтобы сказать, есть ли риск его передачи. Конечно, возможно и тестирование на частые мутации, которые накапливаются в определённой популяции. Это небольшой перечень заболеваний, и довольно просто выяснить, не являются ли родители носителями одного из них. 

Сейчас — так. А в будущем? 

В перспективе, я думаю, все новорождённые будут скринироваться с помощью полногеномных методов исследования. Как второй паспорт: полная расшифровка трёх с лишним миллиардов нуклеотидов, которая у каждого человека будет с рождения.

Насколько это далёкая перспектива?

Трудно сказать. Может быть, уже лет через десять: всё это сейчас дешевеет, а искусственный интеллект уже очень неплохо помогает в расшифровке генома. Сейчас врач расшифровывает одно геномное исследование целый рабочий день. Это очень много. И теперь представьте, что таких исследований миллион и двести тысяч.

Насколько геномные исследования «дешевеют»? 

Сама технология — значительно: если раньше расшифровать один геном стоило несколько миллионов долларов, то сейчас за рубежом это обойдётся в 100 долларов. 

То есть наши дети (ну, или внуки), перед тем как вступить в отношения, смогут вот так буднично сверяться, совместимы ли они на уровне генома?

Вполне. Уже сейчас, на нашем сегодняшнем уровне знаний, если бы мы проводили полногеномные тестирования всех людей, вступающих в брак, я думаю, что где-то 5% процентов населения должны были бы идти на ЭКО, потому что, условно, риск генетического заболевания у ребёнка будет 25%, а это довольно высоко. Я говорю о ситуациях, когда у обоих родителей мутации в носительстве в одних и тех же генах. Важно ещё не забывать, что порядка 30% мутаций, которые приводят к генетическим заболеваниям, возникают непосредственно в половых клетках одного из родителей. 

А на ЭКО нужно идти, чтобы отобрать здоровый эмбрион?

Да, перед имплантацией проводят генетическое тестирование каждого эмбриона, чтобы исключить те или иные заболевания. Если родители выбирают естественный путь, то им обязательно нужно будет заняться пренатальной диагностикой в первом триместре. 

Как быть с заболеваниями, которые наследуются, но «дебютируют» только спустя какое-то время после рождения? Можем ли мы придумать, допустим, «прививку» от диабета, чтобы предупредить его развитие у ребёнка? 

90% наследственных заболеваний манифестируют в возрасте до 18 лет. 10% — в течение всей оставшейся жизни. То есть чем меньше возраст, тем больше вероятность того, что может проявиться наследственное заболевание. Развитие многих из них мы можем предсказать с первых дней жизни, но никаких способов профилактики пока нет. И здесь уже возникают этические вопросы. Предположим, что приходят родители и говорят: «Хотим сделать генетику ребёнку». Вроде бы не что-то редкое, но мы анализируем — и выясняется, что у ребёнка, которому сейчас 2 года, мутация в гене, которая к 18 годам приведёт к миопатии Эрба-Рота, а лечения от неё на сегодняшний день нет. То есть нормальной жизни ему остаётся 15 лет. Лишим ли мы родителей сна, покоя на эти 15 лет, если сообщим, что они с этим столкнутся?

Вероятно. 

Или другой вариант: обнаружили у ребёнка мутацию в гене BRCA1, который говорит о высоком риске наследственного рака молочной железы. Ребёнку это пока не очень важно, он маленький, и обследовали его с другой целью. Но ведь свою мутацию он унаследовал от кого-то из родственников. Должны ли мы говорить о том, что им тоже следует обследоваться, потому что они находятся в зоне повышенного риска? Так что полногеномные исследования — это сложная штука: далеко не всегда они нам помогают, потому что лечить мы умеем пока только единичные состояния. Хотя пару десятков лет назад об этом даже мечтать не могли.

Беседовал Егор Спесивцев