Преемственность и инновации

Артур Кадурин, директор Центра ИИ-разработки новых лекарственных препаратов AIDD Института AIRI 

Кто стоял у истоков российской биоинформатики, и в каких годах началось ее становление?

Идея автоматизировать обратную связь пришла Алексею Андреевичу Ляпунову на фронте. Он командовал взводом управления в артиллерийском дивизионе, и его задачей было обеспечение точной стрельбы. В схеме наводки Ляпунов увидел универсальный принцип: орудие делает выстрел, наблюдатель фиксирует недолет или перелет, передает данные обратно на батарею, и расчет корректирует прицел. Тогда же он пришел к заключению, что живые организмы устроены точно так же. Клетка, орган и целый организм — это не просто набор химических реакций, а саморегулирующиеся системы.

В 1950‑х годах Ляпунов участвовал в одном из главных проектов Советского Союза — рассчитывал траектории космических ракет. Под эту задачу были созданы первые российские ЭВМ, и он стал одним из основателей советской школы программирования. А после открытия в 1953 году структуры ДНК Ляпунов решил, что геном — это такой же код, как машинный, только он имеет не два значения — 0 и 1, а четыре. В то время генетика считалась лженаукой, но Ляпунов, пользуясь своим авторитетом, открыл в МГУ семинар по кибернетике, куда стал приглашать и опальных биологов. В 1962 году он переехал в Новосибирский академгородок, где сформировал сообщество кибернетиков и генетиков. Так Алексей Ляпунов и его ученик Вадим Ратнер заложили основы отечественной молекулярной кибернетики и теоретической биологии, из которых впоследствии выросла современная российская биоинформатика.

Как развивались методы машинного моделирования лекарственных препаратов? И как появление ИИ  изменило возможности ученых в решении фундаментальных задач природы?

Компьютеры помогают создавать лекарства давно. В 1960–1970‑е появились первые расчеты связи между строением молекулы и ее действием. В 1980–1990‑е научились подбирать на компьютере молекулы, которые подходят к нужной цели в организме. В 2010‑е пришли нейросети, а с середины десятилетия — нейросети, которые сами придумывают молекулы. Новые методы дополняют или заменяют старые, а благодаря большим объемам данных и мощным компьютерам расчеты стали гораздо быстрее и точнее. Однако фундаментальные задачи науки принципиально не изменились. Мы по‑прежнему стремимся понять, как устроена природа, обнаружить закономерности и научиться использовать эти знания. Но теперь искусственный интеллект позволяет исследовать системы такой сложности, которые раньше были практически недоступны для математического описания.

Павел Яковлев, вице-президент по ранней разработке и исследованиям BIOCAD

Расскажите, что в BIOCAD предопределило переход отечественной фармацевтики к наукоемким и высокотехнологичным методам производства?

BIOCAD была основана в 2001 году как самостоятельная компания, но ее научная история тесно связана с Институтом инженерной иммунологии в подмосковных Любучанах. В 2002 году на его базе появился первый исследовательский центр компании. К нам пришли сотрудники института — люди с серьезным опытом работы в биохимии, клеточной биологии, наработке белков.

Например, Ольга Владимировна Гончарова и Татьяна Вениаминовна Черновская ­сыграли ключевую роль в создании технологии наработки и очистки рекомбинантных белков, что в итоге привело к созданию платформы получения моноклональных антител — основного класса продуктов компании на сегодняшний день. Позже эту технологию перенесли на производство в Петербурге. Так знания и опыт научной школы стали основой для промышленного выпуска лекарств.

Если говорить о связи с идеями Ляпунова и Ратнера, я бы выделил сам подход: биологические процессы можно изучать количественно, искать в них закономерности, строить и проверять модели. Сегодня соединение биологии с математикой стало для нас повседневной практикой.

Какое видение легло в основу компании, когда в 2000-х российский фармацевтический рынок во многом зависел от импорта?

Компания с самого начала видела себя именно как биотехнологическую, а не просто фармацевтическую. Это означало, что в ней должны происходить разработка биологических лекарственных средств, требующая создания в организации широкого спектра компетенций в области молекулярной генетики, клеточной биологии, биохимии и многих других дисциплин. Но главное, что компания — это не коммерческий НИИ, занимающийся наукой ради науки. Полученные знания и научные наработки должны превращаться в лекарства, доступные пациентам. А это требовало навыков воспроизводимо выпускать биологические продукты в промышленном масштабе, что в начале 2000-х выглядело совсем фантастическим, ведь сильные выпускники научных специальностей скорее предпочитали уезжать из страны, чем приезжать в Россию работать.

Тем важнее было создавать полный цикл исследований и производства, а при налаживании стандартных процедур опираться на те технологии, которые могли быть максимально воспроизведены самостоятельно, без глубокой зависимости от импортного сырья и материалов. Спустя 20 лет именно этот подход позволил компании оставаться стабильной. Но и в начале пути он не стал препятствием к быстрому развитию, и первые результаты появились уже через несколько лет. Например, важной вехой стал вывод на отечественный рынок препарата рекомбинантного интерферона альфа-2b, продажи которого позволили финансировать развитие исследовательских и производственных ресурсов. Далее пришла очередь более сложных биологических продуктов.

Какие научные достижения вашей компании в фармацевтике вы бы выделили?

Я бы выделил несколько переходов, каждый из которых менял наши возможности.

Первый — появление собственных препаратов. Интерферон альфа-2b был зарегистрирован в 2004 году и вышел на рынок в 2005-м. Компания получила опыт прохождения пути от исследования до продукта, а также ресурс для дальнейшего развития.

Следующий — создание биоаналогов моноклональных антител. В 2014 году мы зарегистрировали биоаналог ритуксимаба — первый препарат на основе моноклональных антител, технология производства которого была разработана и полностью осуществляется в России.

В 2019-м мы зарегистрировали нетакимаб — первое российское оригинальное моноклональное антитело. Таким образом, мы вошли в новый этап — оригинальных биологических продуктов, в котором находимся до сих пор. Однако требуется отметить еще одну веху: в 2024 году совместно с РНИМУ имени Н. И. Пирогова мы вывели на рынок сенипрутуг — продукт с полностью оригинальным механизмом действия, иными словами, первый в своем классе. Такие продукты появляются во всем мире лишь раз в несколько лет, а в современной России это стало первым таким примером.

Как компания трансформировала наследие советской научной мысли в гибкий, высокотехнологичный бизнес?

Фундаментальная подготовка дает способность разобраться в сложной задаче. Чтобы из этого выросло лекарство, нужны еще технология, организация работы и общая ответственность за результат. Мы постепенно учились соединять эти вещи.

В 2019 году мы решили поменять подход конвейера, когда каждый проект проходил через ряд лабораторий, собранных по выполняемым функциям. При такой последовательной передаче проекта между подразделениями каждый мог хорошо выполнить свой этап, но это не защищало от смысловой ошибки, которая могла обнаружиться гораздо позже. Так что вместо этого мы объединили специалистов разных направлений в кросс-функциональные ­команды, полностью сосредоточенные на одном препарате.

В таком подходе исследовательская команда видит проект целиком и может быстрее проверять гипотезы и менять направление поиска по мере появления данных. Ее самостоятельность сочетается с необходимостью обосновывать научную состоятельность проекта и целесообразность дальнейшей работы. С одной стороны, такой подход любят называть модными словами, типа agile, с другой — очень напоминает классические советские научные группы. Наверное, это пример хорошего синтеза «старого» и «нового» в нашей работе.

Одновременно мы развивали сотрудничество с университетами и подготовку специалистов. Научная школа продолжается, когда опыт передается новым людям, а они приносят свои вопросы и методы. Для меня это и есть живая преемственность: сохранять глубину научного мышления и создавать условия, в которых оно помогает решать сегодняшние медицинские задачи.

Александр Надолинский, директор департамента вычислительной биологии

Какие задачи фармакологии сегодня решаются с помощью биоинформатики? 

Мы используем биоинформатику, чтобы переходить от изучения биологических систем к проектированию лекарств. Вычислительные методы помогают выбирать мишени, конструи­ровать молекулы и определять, какие варианты стоит получить в лаборатории. Компьютер позволяет исследовать пространство решений, которое невозможно охватить одним экспериментальным поиском. 

Одно из наиболее интересных и перспективных направлений — генеративный дизайн белков. Белковые языковые модели работают не со словами, а с последовательностями аминокислот: находят в них закономерности и предлагают новые варианты. В BIOCAD мы исследуем такие подходы наряду с моделированием структуры и взаимодействий молекул. Мы объединяем расчеты и эксперимент: модель предлагает кандидатов, лаборатория проверяет их свойства, а полученные результаты помогают совершенствовать следующий цикл поиска. 

Что современные вычислительные методы позволяют узнать еще до лабораторного эксперимента? 

Можно оценить, как изменение аминокислотной последовательности повлияет на структуру белка и его взаимодействие с мишенью. Такая задача часто встает при гуманизации антитела. На определенном этапе разработки ученые получают нужные антитела от животных. Если ввести такую чужеродную молекулу человеку, его иммунная система ее отторгнет. Чтобы этого избежать, антитело гуманизируют — изменяют его структуру так, чтобы оно стало максимально похожим на человеческое и при этом не потеряло полезные свойства. 

Какие свойства белка пока невозможно надежно определить даже с помощью самых совершенных моделей? 

Главная граница проходит между отдельной молекулой и ее поведением в сложной среде. Даже точная структура комплекса еще не дает универсально надежного прогноза силы связывания или скорости его распада. 

Для белкового препарата важно и другое: сохранит ли он активность при хранении, будет ли образовывать агрегаты, насколько вязким окажется концентрированный раствор. Вычисления помогают выявлять риски, но не заменяют испытаний конкретной лекарственной формы. 

Еще сложнее предсказать иммунный ответ человека. Он зависит не только от последовательности белка, но и от заболевания, схемы введения и особенностей иммунной системы. Поэтому корректнее говорить не о свойствах, которые «невозможно рассчитать», а о пределах достоверности конкретного прогноза.

Наталья Зенкова, руководитель отдела машинного обучения

Может ли искусственный интеллект предложить молекулу или научную гипотезу, до которой самостоятельно человек бы не додумался? 

Да, может. Но искусственный интеллект не со­здает что-то из ничего. Впрочем, человек тоже опирается на накопленные знания и опыт. 

Возьмем антитела. Участок длиной 15 аминокислот может иметь 2015 вариантов последовательностей. Чтобы лучше представить это количество, его можно сравнить со временем существования нашей планеты. Примерно столько секунд заняла вся земная история на данный момент. Проверить их все в лаборатории не получится, к тому же большинство не будет обладать нужными свойствами.

Исследователи тоже не перебирают все комбинации. Они опираются на знания о белках и используют вычислительные методы. Модели помогают решать те же задачи, но способны учитывать множество взаимосвязей одновременно и предлагать новые варианты, которые раньше не рассматривались.

Предлагать новые варианты мы уже умеем. Теперь задача — точнее предсказывать, какие из них будут обладать нужными свойствами.

Какие научные задачи определяет развитие этой области в ближайшие десятилетия?

Предсказывать будущее я не берусь: технологии развиваются стремительно.

Одна из главных задач — предсказывать не только структуру белка, но и его свойства. В предсказании структур мы далеко продвинулись. Но важно понимать, насколько прочно молекула связывается с мишенью, насколько специфично взаимодействие и как она ведет себя в клетке и организме. Причем свойства важно учитывать вместе. Антитело может хорошо связываться с мишенью, но оказаться нестабильным или сложным в производстве.

Многое упирается в данные. Последовательностей и структур белков в базах много, а качественных измерений их свойств гораздо меньше. Поэтому нужно совершенствовать модели и экспериментальные методы, чтобы точнее предсказывать свойства молекул и выбирать следующие эксперименты для быстрой проверки гипотез.

Вадим Ратнер

1932–2002

ВКЛАД: Советский и российский ученый, специалист по математической генетике и молекулярной эволюции. Разрабатывал теорию молекулярно-генетических систем управления: применял математические и кибернетические подходы к изучению работы генов и реализации наследственной информации. Создал новосибирскую научную школу молекулярной кибернетики.

СЕГОДНЯ: Работа генов и эволюция генома исследуются в том числе с помощью математических моделей — подхода, который развивал Ратнер. Одним из направлений его исследований были мобильные генетические элементы — участки ДНК, способные перемещаться в геноме. Их роль в регуляции генов и эволюции остается предметом активного изучения.