Почему у человека появляется рак? Каков механизм его появления, и почему его так сложно вылечить? Не разрешив эти вопросы, мы не сможем победить эту смертельно опасную болезнь, несмотря на все успехи современной медицины. Заболеваемость раком неумолимо растет год от года во всех странах мира. Неумолимый рост заболеваемости связывают с такими факторами, как постарение населения, загрязнение окружающей среды и др. В раздел загрязнение окружающей среды входит и так называемое электромагнитное загрязнение, а также увеличение уровня медицинского облучения населения, в том числе из-за все более широкого распространенного использования компьютерной томографии с контрастным усилением, о чем я уже писал на Снобе.

Канцерогенез (лат. Сancerogenesis; Сancer - рак, гр. Genesis - зарождение, развитие) - сложный процесс зарождения и развития рака. Опухолевый процесс относится к группе полиэтиологическим заболеваний, то есть нет одной основной причины, которая бы способствовал появлению и развитию опухоли. Болезнь возникает при сочетании множественных условий и факторов, а также имеет значение наследственная предрасположенность и естественная сопротивляемость организма. На поздних стадиях заболевания рак является неизлечимой болезнью.

Предположений о причинах рака высказывалась множество. Однако подлинно научных гипотез, построенных на строгом анализе достоверных фактов, сравнительно немного.

В работе английского врача П.Потта «О раке кожи мошонки у трубочистов», опубликованной еще в 1775 году, рак рассматривался как профессиональное заболевание. Во время очищения дымоходов сажа втиралась в кожу трубочистов и через 10-15 лет они заболевали раком кожи. Было выяснено два основных фактора, вызывающих развитие рака: 1) постоянное раздражение и повреждение; 2) действие определенных веществ, которые назвали канцерогенами. Объяснения механизмов развития этой формы рака стало началом новой эры в исследовании опухолевого процесса. Немецкий ученый Р.Вирхов в 1853 году выдвинул «теорию раздражения», объясняющую причину появления рака в повторении механических или химических травм тканей. Таким образом у курильщиков способствуют развитию рака легких следующие факторы: высокая температура, которая появляется во время курения, хронические бронхиты, вызывающие активную пролиферацию эпителия легких, наличие в табаке канцерогенов. 

Общепризнанным сегодня является положение, что курение, алкоголизм, химические вещества (канцерогены), действие токсических продуктов на производстве, хронические заболевания, вирусы, простейшие, грибы, ухудшение экологической ситуации, радиация, наследственные факторы способствуют развитию злокачественных опухолей. Всего в мире описано более 1000 канцерогенных веществ экзогенной (внешней) и эндогенной (внутренней) природы. Но вскоре после возникновения в теории Вирхова возникли трудности: раздражение и канцерогенные эффекты не всегда коррелировали друг с другом. Кроме того, простое раздражение не всегда вело к развитию рака. Например, 3,4-бензпирен и 1,2-бензпирен имеют практически одинаковое раздражающее действие, но только первое соединение является канцерогенным.

Конец XIX века - время расцвета микробиологии и зарождения вирусологии. Во многих лабораториях мира искали «возбудителя рака», и в 1911 году американскому доктору П.Раусу удалось доказать вирусную природу некоторых опухолей кур. Он получил из куриной саркомы экстракт, который не содержал никаких клеток. Введение экстракта здоровым курам приводило к развитию опухоли в месте введения. За эти опыты П.Раус получил Нобелевскую премию 1966г. Вирус встраивается в клеточный геном, внося дополнительную информацию в клетку, вызывает нарушение генома и нарушение жизнедеятельности клеток. Вирусы также могут длительно персистировать в клетках, находясь в латентном состоянии, а под действием канцерогенов, физических факторов, происходит их активация. Однако, с помощью вирусной теории мы не можем объяснить, почему рак не имеет признаков инфекционной болезни, и почему у близких людей встречаются злокачественные опухоли разных морфологических типов, например, у жены был рак губы, а у мужа - рак желудка.

В 1946 году советский микробиолог Л.А.Зильбер сформулировал вирусно-генетическую теорию канцерогенеза, которая снимала ряд трудностей вирусной теории, в частности феномен незаразности рака. Эта теория, дополненная более поздними идеями, стала базой современной концепции канцерогенеза. В основе этой концепции лежит теория экспрессии онкогенов. Онкогены - это гены, которые способствуют развитию опухолевого процесса. Онкогены были открыты в вирусах (вирусные онкогены), и в клетках (клеточные онкогены). Онкогены - это структурные гены, кодирующие белки. В норме они неактивны, репрессированы, поэтому их называют протонкогенами. При определенных условиях происходит активация или экспрессия онкогенов, синтезируются онкобелки, осуществляющие процесс превращения нормальной клетки в злокачественную. Преобразование протоонкогена в онкоген является одним из механизмов возникновения злокачественных клеток. Однако, в таком случае, не найдено объяснение феномену исчезновения опухолевого вируса из раковой клетки.

В тридцатые годы XX века в исследованиях немецкого биохимика Отто Варбурга показано, что в раковых клетках в 10-30 раз увеличена интенсивность брожения. О.Варбург показал, что опухолевые клетки получают необходимую им энергию в результате гликолиза и потребляют меньше кислорода, чем нормальные ткани. Поэтому О.Варбург предположил, что процесс перерождения клетки в раковую вызывается повреждением митохондрий - аппарата дыхания клеток. Переход на безкислородный способ энергетики, согласно теории О.Варбурга приводит к автономному бесконтрольному делению клетки: она начинает вести себя как самостоятельный организм, который стремится к воспроизводству. Идеи О.Варбурга получили подтверждение в 1953 году, когда другие исследователи смогли превратить нормальные клетки в раковые с помощью того, что периодически, в течение длительного периода лишали их кислорода. В дальнейшем было выяснено, что в раковых клетках вместе с интенсивным брожением осуществляется дыхание, то есть эти клетки черпают энергию из двух, как правило, взаимоисключающих источников. Это подорвало основы раковой теории Варбурга.

Теория эмбриональных зачатков опухолевого роста предложена немецким патологом Ю.Ф. Конгейма, согласно которой в раннем эмбриональном периоде закладывается большое количество клеток, которые расселяются по организму и при неблагоприятных условиях (травма, иммуносупрессия, длительное механическое раздражение) могут дать начало опухолевому росту. Эта теория в разные периоды времени то вызвала к себе интерес, то переживала периоды забвения. Пониманию онкогенеза, как особой формы эмбриогенеза, способствовало открытие онкомаркера - альфа-фетопротеина - белка, характерного для эмбриональных и опухолевых клеток. Теория Конгейма хорошо объясняет развитие дисонтогенетических эбриональных опухолей (тератомы, дермоидные опухоли). Однако индукция экспериментальных опухолей имплантацией эмбриональной ткани не дала убедительных результатов.

Большое значение для развития учения о причинах опухолевого роста имели работы немецкого ученого Хансельмана, который дал свою характеристику опухолевой клетке. Он считал, что это клетка организма отличается особым образом от материнской клетки. Такие особые свойства морфологически проявляются в пониженной дифференциации, а физиологически - в большей самостоятельности данных клеток. Разную степень дифференциации вместе со способностью к самостоятельному существованию Хансельман обозначил термином «анаплазия». Этот термин сохранил свое значение до сих пор.

Паразитарная теория возникла в начале XIX века. Хронологическим основоположником паразитарной теории считается Карлмихель, который рассматривал опухоль, как животный нарост в виде губки, который врастает в больной орган. Л. Пфейфер выдвинул предположение: рак - паразитарное заболевание, вызываемое паразитом амебой. Советский профессор М.М. Невядомский в 1930-1950 гг. считал, что опухолевая клетка является клеткой из подцарства простейших, которая по своему циклу развития близко стоит к классу хламидий, а опухоль - это колония микропаразитов. Паразитарная теория не объясняет, почему раковая клетка обычно частично сохраняет строение и функцию той ткани, откуда она происходит, даже после метастазирования.

Таким образом, все эти теории имеют свои недостатки. Изложение инволюционной теории начнем с перечисления известных фактов.

Опухолевая трансформация клетки получила название малигнизации. Общие признаки малигнизации:

1. Клетка способна к бесконтрольному безудержному делению и размножению.

2. Наблюдается нарушение дифференцировки клетки, она остается незрелой, молодой.

3. Ей присуща автономность, независимость от контролирующих и регулирурующих их воздействий организма. Чем быстрее растет опухоль, тем менее дифференцированы клетки.

4. Способность к метастазированию. Метастазы - это клетки, которые могут гематогенным, лимфогенним или иным путем разноситься по всему организму и образовывать очаги опухолевого процесса.

5. Злокачественная клетка характеризуется морфологическим и биохимическим атипизмом. Это означает, что в опухолевых клетках уменьшается площадь поверхности соприкосновения, уменьшается количество нексусов - контактов, обеспечивающих адгезивность клеточных мембран, меняется состав мембранных гликопротеинов - укорачиваются углеводные цепи. В клетке начинают синтезироваться несвойственные зрелым клеткам эмбриональные белки, повышается количество фосфотирозина. Всё это приводит к нарушению свойств контактного торможения, повышается лабильность мембраны. В норме клетки, вступая в контакт друг с другом, прекращают деление. В опухолевых клетках отсутствие контактного торможения приводит к безудержной пролиферации.

Атипизм энергетического обмена проявляется в преобладании гликолиза - древнего вида метаболизма. В опухолевых клетках наблюдается отрицательный эффект Пастера, то есть интенсивный анаэробный гликолиз при смене анаэробных условий на аэробные не снижается, а сохраняется (усиление гликолиза в опухолевых клетках обусловливает их высокое выживание в условиях гипоксии). Опухоль активно поглощает питательные вещества. Наблюдается феномен субстратных ловушек, который заключается в повышении сродства фермента к субстрату (глюкозе), в опухолевых клетках в 1000 раз повышается активность гексокиназы. Клетки опухоли являются также ловушкой для белка, что приводит к кахексии больного. Преобладание гликолиза вызывает повышение концентрации молочной кислоты в клетках опухоли. Характерный ацидоз, что  ведет к нарушению жизнедеятельности самой клетки (зона некроза расположена обычно в центре опухоли). Таким образом, опухоль оказывает негативное влияние на организм в целом,возникает интоксикация, вызванная продуктами метаболизма и распада опухоли. Кроме того, опухоль лишает организм необходимых питательных веществ и энергетических субстратов.

Предложенная инволютивная теория канцерогенеза является, в определенной степени, синтезом и продолжением теории Варбурга, генетической и паразитарной теории. Суть теории заключается в том, что причина злокачественного перерождения клетки заключается в её генетической трансформации в более примитивную форму одноклеточного простейшего организма, которому свойственна автономность и паразитизм в своей жизнедеятельности. Такой одноклеточный организм, по сравнению с многоклеточным, находится на низшей ступени эволюционного развития и относится к царству Животных - Animalia, подцарству простейшие – Protozoa. Так как процесс обратного развития в биологии называется инволюцией, то и теория канцерогенеза инволюционная. Каждая такая инволютивная трансформированая клетка имеет определенные преимущества, по сравнению с каждой отдельной клеткой многоклеточного организма, что приводит к постепенной экспансии этих клеток по всему организму.

Инволюционные изменения в организме человека с возрастом происходят на всех уровнях: молекулярном, клеточном, органном и на уровне всего организма. Примером молекулярных инволюционных изменений является наличие так называемых теломерных счетчиков - небольших последовательностей нуклеотидов на концах хромосом, которые при каждом делении укорачиваются на определенную величину. Поэтому клетки многоклеточного организма могут делиться только ограниченное число раз, около 50. В злокачественных клетках найдены именно короткие теломеры. На органном уровне, с возрастом происходит увеличение количества стромальных элементов, обычно происходит уменьшение размеров органа и ухудшение его функции. На организменном уровне наблюдается уменьшение роста, остроты зрения, силы мышц, скорости реакции и др., что мы наблюдаем у людей преклонного возраста.

Инволюция на клеточном уровне, особенно в неблагоприятных условиях, например при гипоксии и ухудшении кровоснабжения, может сопровождаться появлением у клеток некоторых признаков простейших одноклеточных организмов, в первую очередь - анаэробного типа дыхания. В отдельных случаях возможно и приобретение способности к неограниченному делению - тогда возникает рак.

Гипоксия рассматривается сегодня как ключевой фактор патогенеза злокачественных новообразований. Существуют экспериментальные и клинические доказательства того, что гипоксия опухолевых клеток влияет на их рост, усиливает злокачественную прогрессию, в частности метастатический потенциал, а также уменьшает чувствительность к химиотерапевтическим препаратам и ионизирующему излучению.

Неблагоприятные условия для клеток организма в виде снижения интенсивности обмена веществ, изменения ионного баланса организма, сдвига pH среды в кислую сторону усиливаются у людей пожилого возраста. Эти факторы и общие инволюционные изменения на других уровнях организма человека способствуют инволюции на клеточном уровне. Таким образом, инволютиционная теория канцерогенеза отвечает на вопрос, почему заболеваемость раком увеличивается с возрастом.

Конечно, бывают случаи заболевания отдельными видами рака и в молодом возрасте, например, саркомой Юинга, лимфогранулематозом. Однако, это скорее исключение из правила, и не исключает общей тенденции увеличения онкозаболеваемости с возрастом. Детскую онкозаболеваемость можно объяснить тем, что случаи инволюции в раннем возрасте встречаются и на других уровнях организма. Например, инволюция вилочковой железы начинается уже с подросткового возраста. Кроме того, у детей также часто встречается анемия, вызывающая гипоксию тканей.

То, что механизм злокачественного превращения генетический, и изменения касаются наследственного аппарата клетки, не вызывает сомнений, несмотря на то, что следующие поколения раковых клеток сохраняют все основные свойства предыдущего поколения. Вероятно генетический механизм перехода клетки к более примитивному существованию сохранен в многоклеточном организме для возможности выживания каждой отдельной клетки во время наступления для нее неблагоприятных условий. Основным среди таких неблагоприятных факторов является гипоксия. При этом клетка временно переходит на анаэробный тип питания. Для такого перехода к более или менее автономному существованию в неблагоприятных условиях в геноме клетки сохраняются так называемые протоонкогены. После улучшения состояния окружающей среды происходит обратное преобразование клетки и возвращение её в нормальное состояние. Это происходит в норме с подавляющим большинством таких трансформаций. Однако, если не произошло обратного развития клетки после улучшения внешних условий её существования, это может быть причиной формирования доброкачественных и злокачественных опухолей. Онкогены, согласно этой теории, должны входить в состав генома простейших и клеток как нормальные гены, кодирующие белки, которые обеспечивают клетке способность анаэробного дыхания, ускоренного деления, автономной жизнедеятельности в неблагоприятной среде.

Общее число генов в геноме человека - около 100 000. Среди них есть около 100 настоящих протоонкогенов, то есть клеточных генов, нарушения нормальной функции которых может привести к их преобразованию в онкогены и к опухолевой трансформации клетки. Преобразование протоонкогена в онкоген приводит к синтезу онкобелка. Под влиянием онкобелка нарушается регуляция клеточного роста, пролиферации и дифференциации, создаются условия для ускоренной репликации ДНК и непрерывного деления клетки.

Таким образом, генетическая трансформация отдельных клеток организма в одноклеточный простейший организм помогает индивидуальному выживанию клетки, однако приводит к постепенной гибели макроорганизма. Вероятно, такой механизм выживания клеток многоклеточных организмов в условиях гипоксии и ухудшения условий окружающей среды является универсальным в животном и растительном мире и является заложенным генетически. В подавляющем большинстве случаев он помогает преодолеть длительное ухудшение условий существования. После улучшения этих условиях происходит восстановление нормальной структуры клетки. Однако та грань, за которой происходит бесконтрольное деление трансформированной клетки, с чем не может справиться собственная иммунная система, очень тонкая. В исключительных случаях, при преодолении этой грани происходит гибель индивидуума. Однако существование такого механизма дает преимущества в выживании большинства организмов определенного биологического вида. Гибель относительно незначительного количества организмов, у которого происходят поломки этого механизма, не сказывается на выживании всего вида этих организмов в целом.

После инволютивной злокачественной трансформации клетка обычно может выполнять свои функции, присущие ей до перестройки, хотя и в не полном объёме. Например, клетки меланомы продуцируют пигмент меланин, клетки остеогенной саркомы - костную ткань, клетки рака щитовидной железы - тиреоидные гормоны и т.д. Эта функция злокачественных клеток обычно патологически измененная (костная ткань производится клетками остеогенной саркомы беспорядочно), но её наличие часто помогает в диагностике (выявление гиперпродукции специфических белков и гормонов) и лечении, например, при избирательном методе лучевой терапии радиоактивным йодом рака щитовидной железы) .

Активацию протоонкогенов могут вызвать также онкогенные вирусы, однако этот механизм нельзя считать основным, так как в практической медицине мы не наблюдаем случаев заражения одних людей от других вирусами самых распространенных разновидностей рака по типу вирусного гепатита и гриппа. Кроме того, рак чаще возникает у людей пожилого возраста, что также нельзя объяснить вирусной этиологией этого заболевания. Вообще, можно обнаружить много сходных признаков в строении и функционировании злокачественных клеток и простейших организмов, замеченные еще сторонниками паразитарной теории. Среди них можно выделить следующие: 

1. Злокачественные клетки способны стремительно размножаться, уклоняться от защитных сил и не подчиняться регуляции организма. Паразиты усиленно размножаются для сохранения своей популяции. После попадания в организм хозяина они уклоняются от защитных сил организма и не подчиняются его регуляции.

2. Автономный, неограниченный рост количества опухолевых клеток, в результате которого возникают опухоли. Колониальный способ существования является особенностью некоторых простейших. Например, вольвокс формирует колонию, как результат незавершенного размножения. Колония является более жизнестойкой, чем единичные клетки.

3. Снижение потребности злокачественных клеток в наружных пролиферативных сигналах - это так называемая независимость от субстрата (anchorage-independence). В то время, как большинство типов нормальных клеток способны размножаться только при условии их прикрепления к определенному неклеточному матриксу. Простейшие способны размножаться без субстрата, в жидких питательных средах.

4. Пролиферация большинства опухолевых клеток осуществляется в виде асимметричного митотического деления, тогда как для нормальных клеток характерен митоз. Размножаются простейшие половым и бесполым способами. Самый распространенный неполовой способ - это разделение пополам (амитоз).

5. По строению опухолевые клетки отличаются от нормальных по размерам, по соотношению объема ядра и цитоплазмы, возможно периферийное положение ядра, наличие одного или более ядер, отсутствие ядра и ядрышка, возможен разный набор хромосом в пределах одной опухоли. Полиморфизм простейших объясняется бесполым размножением. Разное количество хроматина - это результат пролиферации и отшнуровки от материнской нескольких дочерних клеток, в которых оказывается произвольное количество хроматина. Ядро может быть различной формы, часто смещено на периферию.

6. Способность опухолевых клеток к метастазированию включает в себя способность отрываться от общей массы опухоли, способность двигаться и секретировать протеолитические ферменты. Выселение из состава колоний отдельных клеток и начала ими новых колоний - это свойство колониальных простейших.

7. Опухолевые клетки выделяют вещества обмена, негативно влияющих на организм. Для онкобольных характерные анемия, кахексия, общее нарушение обмена веществ, снижение иммунитета, нарушения со стороны нервной системы. Паразитарные простейшие выделяют ядовитые вещества обмена и ферменты (молочную кислоту, перекись водорода, гиалуронидазу, каталазу и другие), в результате чего развиваются анемия, кахексия, нарушения работы органов и систем организма.

8. Усиленный анаэробный гликолиз опухолевыми клетками, даже при наличии кислорода, является их основным отличием от нормальных клеток. Анаэробный гликолиз - отголосок той давней эпохи, когда в атмосфере Земли не было кислорода и одноклеточные организмы существовали за счет гликолиза. Современные простейшие до сих пор сохранили это свойство своих предков.

И хотя рак обычно не является паразитарным заболеванием, такое сходство по многим признакам нельзя пренебрегать. В частности, украинский исследователь Затула Д.Г. обнаружил сходство антигенной структуры злокачественных клеток и микроорганизмов. Также можно привести примеры из лучевой диагностики и лучевой терапии онкологических больных. Метастазы в головной мозг человека на изображениях, полученных с помощью компьютерной и магнитно-резонансной томографий, очень похожи на поражения головного мозга токсоплазмозом. Лечения метронидазолом - електроноакцепторным соединением, имитирующим действие кислорода - известный способ усиления эффективности лучевой терапии злокачественных опухолей. В то же время метронидазол является основным препаратом для лечения трихомониаза, вызванного одноклеточными микроорганизмами.

Исходя из предложенной инволюционной теории канцерогенеза, увеличение вероятности метастазирования опухоли после её биопсии, нерадикальной операции, нерадикальной химио- или лучевой терапии можно объяснить попыткой автономных опухолевых клеток, имеющих признаки простейших, найти себе безопасное место в организме человека - в костях, легких, печени, головном мозге. А то, что после курса лучевой терапии радиологии у злокачественных клеток появляется радиорезистентность и увеличение пролиферативной активности, можно объяснить появлением после облучения новых генераций опухолевых клеток, которые приобрели большую устойчивость к ионизирующему излучению и усилили свою пролиферативную активность.

Существующие сегодня основные способы лечения злокачественных клеток не являются достаточно эффективными, так как направлены только на уничтожение опухолевых элементов и не учитывают условия, в которых существует опухоль и организм во время лечения. Химиотерапевтический, радиологический и хирургический способы лечения рака ухудшают общее состояние больного - появляется анемия, лейкопения, интоксикация химическими препаратами и радиоактивными веществами (хемолучевое лечение), происходит травматизация больного (хирургическое лечение). Это основные способы лечения рака, которые применяются в клиниках всех стран. Всего пару дней назад американское Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) одобрило использование совершенно нового направления в онкологии - генной терапии для пациентов в возрасте от 3 до 25 лет, страдающих острым лимфобластным лейкозом.

Новые направления в улучшении и лечения онкологических заболеваний, необходимо искать в новых методах лечения, в так называемой адъювантной терапии, в средствах физического и химического воздействия, улучшающих общее состояние больного и ухудшающие условия существования опухоли. 

В лучевой терапии средства, усиливающие чувствительность злокачественных клеток к ионизирующему излучению, называются радиомодифицирующими. Причем ряд методов усиления радиочувствительности опухолей основан на использовании кислородного эффекта (Медична радіологія, стор. 326). В связи с тем, что гипоксия рассматривается как ключевой фактор инволютивного развития злокачественных клеток, необходимо улучшать различными методами оксигенацию опухоли и организма в целом. Восстановление нормального состояния периферической крови и предотвращения анемиии (как одного из факторов, который препятствует поступлению кислорода в ткани) является еще одним обязательным элементом терапии больных раком.

Новые медицинские методы лечения рака, без сомнения, еще будут появлятся, учитывая новые теории и экспериментальные открытия в этом направлении. Но уже сейчас ясно, что в профилактике и лечении рака целесообразно применять средства, устраняющие анемию, улучшающие оксигенацию и кровоснабжение тканей организма человека. При этом оказывается, что широко всем известные рекомендации, укрепляющие здоровье, также полезны и для профилактики рака. Например, физические упражнения и прогулки на свежем воздухе улучшают оксигенацию и кровоснабжение тканей. Полезны также всевозможные древние дыхательные практики, например пранаяма, хатха-йога, цигун. Для людей, не владеющих такими практиками, необходимо хотя бы регулярно выполнять простые дыхательные упражнения, например, делать 10 глубоких вдохов 3 раза в день (только так свежий воздух достигает альвеол, что может быть приравнено к короткой прогулке на свежем воздухе). Возникающее при этом легкое головокружение, так называемое «кислородное опьянение»,  означает, что вы достигли результата - насыщения организма кислородом.  

На фото - деление раковой клетки