Раковая мутация как главная надежда

Недавнее сообщение об успехе нового препарата для борьбы с меланомой подсказывает нам, что мы живем в эпоху, когда главный вопрос, мучающий ракового пациента, звучит так: «Какая у меня мутация?»

Иллюстрация: Corbis/Fotosa.ru
Иллюстрация: Corbis/Fotosa.ru
+T -
Поделиться:

Дорогие читатели, разрешите представить вам Ирину Якутенко, редактора отдела «Наука» портала lenta.ru. Ирина — молекулярный биолог и блестящий популяризатор науки, с ее статьями можно познакомиться тут. Сегодня она расскажет нам о громких сообщениях прошлой недели из области лечения рака.

Фото предоставлено автором
Фото предоставлено автором

На днях в газете The New York Times появилась статья о том, что группа американских докторов Онкологического центра Абрамсона при университете Пенсильвании — одном из ведущих клинических центров США, где занимаются исследованием и лечением рака — опробовала новый препарат для лечения меланомы, и результаты первых клинических испытаний оказались чрезвычайно успешными. Однако уже на следующий день в газете вышла новая статья про тот же препарат, и тон ее был отнюдь не таким радостным. Более того, сообщалось, что некоторые из больных, которым новое лекарство сначала помогло, умерли, причем умерли от меланомы. Думается, читатели этого уважаемого издания немало удивились такой неожиданной смене тона. Попробуем разобраться, что же это за препарат и произошла ли революция в методах лечения рака.

Сперва разочаруем читателей: революции не произошло. Новое лекарство, как выяснилось, способно убивать раковые клетки, но не способно полностью излечить больных от страшного недуга. Важность этого препарата в том, что он позволяет людям покупать время — время, когда они могут вести относительно комфортную жизнь и не испытывать боли. Но купить время смогут, увы, не все пациенты, а только те из них, чьи клетки несут некую конкретную мутацию. И это принципиальный момент, определяющий развитие современных методов лечения рака: исследуемое лекарство является одним из многочисленных на сегодняшний день соединений, которые лечат рак прицельно. То есть не просто убивают любые делящиеся клетки, а воздействуют на строго определенные процессы в клетках со строго определенными мутациями.

Вообще, в последние годы сам подход к восприятию и лечению онкологических заболеваний изменился самым кардинальным образом. Сейчас человек, узнав, что у него рак, в первую очередь задает вопрос: а что у меня за мутация? И вот это уже вполне можно назвать революцией.

Меланома — одна из самых распространенных на Земле разновидностей рака и одна из самых опасных. На меланому приходится около 3 процентов всех случаев рака кожи, но она ответственна за 75 процентов смертей от этого типа рака. И что самое неприятное, для многих больных меланомой стандартные методы терапии — лучевая и химиотерапия — не дают результатов. Именно поэтому врачи активно разрабатывают методы направленной терапии меланомы.

Препарат, который использовали герои публикации The New York Times, неудобоваримо называется PLX4032. Он работает только в раковых клетках, несущих мутацию V600E в гене BRAF. PLX4032 блокирует работу BRAF, что, в свою очередь, приводит к остановке сигнальной цепи RAF-MEK-ERK... Стоп-стоп-стоп. Все эти сокращения, кажется, совершенно не позволяют понять, как же действует новый препарат. Давайте зайдем с другой стороны.

Представьте, что у вас есть специальный микроскоп, при помощи которого вы можете видеть, что происходит внутри живых клеток. Причем вы наблюдаете не мешанину из движущихся структур, а видите только те реакции и процессы, которые являются критически важными для выживания клетки.

Ваши объекты наблюдения — две клетки меланомы, которые с виду практически не отличаются друг от друга. Единственная разница: в геноме первой клетки в одном из генов (BRAF) есть нарушение, мутация, которую ученые называют V600E. В геноме второй клетки такой мутации нет — в этом она похожа на все остальные клетки тела пациента. Увеличиваем резкость нашего микроскопа и видим, что в обеих клетках протекают реакции, в которых участвуют три белка — RAF, MEK и ERK. Как мы помним, наш микроскоп показывает только самые необходимые для жизни клеток процессы. Значит, если заблокировать цепь реакций RAF-MEK-ERK, обе раковые клетки умрут. Чтобы остановить реакции, можно «выключить» один или несколько из трех белков. Например, можно вывести из игры первый белок в цепочке — RAF.

Для этого нам пригодится новое лекарство — PLX4032. Оно как раз блокирует работу белка RAF. Добавляем препарат к нашим клеткам и смотрим на результат. Во второй клетке — у которой нет мутации V600E — мы по-прежнему видим все реакции. Дело в том, что нормальный, немутантный белок BRAF включает в клетках альтернативный механизм, который компенсирует «выключение» RAF. В первой клетке, у которой белок BRAF поврежден мутацией, альтернативный механизм включиться не может. Поэтому критически важная цепь реакций обрывается, и клетка умирает.

После множества подготовительных исследований врачи набрали группу больных меланомой добровольцев, чьи раковые клетки несли мутацию V600E, определили оптимальную дозу препарата (то есть такую дозу, когда лечебный эффект максимально выражен при минимальных побочных эффектах) и начали курс лечения.

За первые несколько месяцев практически у всех пациентов развитие меланомы замедлилось, опухоли стали уменьшаться в размерах и даже исчезать. Больше всего врачей поразило действие препарата на пациента, тело которого было буквально забито опухолями: уже через 15 дней большая часть новообразований исчезла. До начала испытаний врачи давали ему не больше месяца. Казалось, это был абсолютный триумф. Однако прошло еще несколько месяцев, и больным начало становиться хуже. Несмотря на постоянный прием PLX4032, по их телам вновь начали расползаться опухоли. В среднем, меланома брала верх над препаратом через девять месяцев после начала курса лечения. Двое больных уже умерли.

Врачи полагают, что болезнь возвращается по той причине, что раковые клетки находят обходный путь и умудряются запустить злосчастную цепь реакций RAF-MEK-ERK. Например, мутантный BRAF может активировать еще какой-то белок, который берет на себя обязанности «выключенного» RAF. Для того чтобы проверить эту гипотезу, необходимо выяснить, что это за белок, подобрать к нему ингибитор и провести клинические испытания, в которых пациенты будут принимать и этот ингибитор, и PLX4032. Подбор ингибитора и его испытания совместно с PLX4032 потребуют больших временных и финансовых затрат, поэтому фармацевтические компании не горят желанием немедленно начать все эти процедуры; надо сказать, там имеет место и еще одна бизнес-коллизия, о которой я могу рассказать подробнее в комментариях.

Если фармацевтические компании все-таки дадут добро, то принять участие в испытаниях сможет любой пациент с «нужной» мутацией. По статистике, мутацию V600E несут около 60 процентов пациентов с меланомой. Провериться на наличие мутации можно в любой больнице в США (и в некоторых медицинских учреждениях в России).

Итак, PLX4032 не смог окончательно избавить пациентов от меланомы. Однако благодаря ему больные как минимум на девять месяцев оказались избавлены от боли и лишние девять месяцев провели со своими близкими. Как сказала жена того самого пациента, который начал участие в испытаниях, имея в запасе в лучшем случае месяц (PLX4032 позволил ему продержаться еще год): «Это был год, который я ни на что не променяю». Думается, такой результат достоин исследований.

Препаратов, подобных PLX4032, которые лечат определенные виды рака, нацеливаясь на те или иные мутации, много, и число их постоянно растет. С их помощью врачи борются, например, с раком груди, немелкоклеточным раком легкого, различными видами лимфом и миелом. Не все они одинаково эффективны. Но чем больше врачи и ученые исследуют действие таких препаратов, тем яснее становится один момент: успех в применении того или иного препарата напрямую зависит от того, насколько он специфичен.

Для раковых пациентов результаты генетического анализа становятся едва ли не самыми важными результатами в их жизни. Есть мутация или нет? Если есть — сработает препарат или не сработает?

Да, раковые клетки научились обходить и эти специфичные препараты — они мутируют и начинают размножаться, несмотря на прием лекарства. Но, тем не менее, это уже контратаки, а не массированное наступление.

Комментировать Всего 29 комментариев

Таргетная терапия - это настолько мощный тренд, что стала повсеместной даже в России. У меня умирал недавно близкий человек от немелкоклеточного рака легких, и главный вопрос, который нас интересовал (замечу: в областной больнице, правда в очень хорошей): каков будет результат ПЦР, есть ли у нее вожделенная мутация? это давало бы нам гарантированных несколько месяцев при отличном качестве жизни (никакого сравнения с классической химией). Увы, мутации не было :(

Интересно, а есть ли разработки для изготовления специфичного для каждого типа опухоли варианта перапрата, изготовленного по результатам исследования?

Нет, вся суть в том, что это лекарство - для конкретной мутации, которая есть в раковых клетках у 60% больных меланомой. Соответственно, оно не будет работать для остальных 40% и при любых других видах рака. Да и при этой мутации, как мы видим, эффект лишь на несколько месяцев, а потом клетки учатся обходить лекарство.

Тем не менее, сам тренд, несомненно, очень многообещающий, и ученые атакуют по этой схеме целый набор видов рака - ища подходящие молекулы, чтобы убивать раковые клетки с определенными мутациями, ведь именно в разнообразии мутаций - их специфичность.

Спасибо за интересные новости. Это хорошо, что медицина подошла к осмысленному поиску и созданию лекарств точечного действия. Но поражает высокая степень адаптации раковых клеток!

http://www.snob.ru/selected/entry/14233?page=1#comment:74230

Я поняла, это мои утопические мечты - делать анализ и по результатам типирования синтезировать ту разновидность препарата, которая окажется наиболее эффективной при данной форме опухоли. Например, как антибиотикограмма.

Кажется, что это совсем близко - вопрос завтрашнего дня. Ирина, что Вы думаете?

вполне реальная мечта

Юлия,

идея лежит на поверхности и вполне осуществима! Например, есть такой подход в лечении опухолей мозга (олигодедроглиом): определется наличие мутации 1p/19q LOH. Если она есть -применяют определенную химиотерапию (темодал), если нет - лучевую терапию или по-возможности операция. Этот подход еще не является стандартом, но применяется многими клиниками...

Ну, Юля на самом деле говорит о другом: дошли ли мы до стадии, когда можем на лету выбирать между разными лекарствами для разных мутаций. Если я правильно понял, все примеры такой таргетной терапии устроены так, что мы знаем одну мутацию для данного вида рака, которую умеем слегка атаковать - а если ее нет (это значит, что есть другие), то дело плохо, потому что других таких лекарств не придумано, и, как говорит Михаил - будет просто химиотерапия.

Думаю, что синтез индивидуального лекарства для каждого больного не понадобится, так как количество "ключевых" мутаций ограничено. Возможно, что персональный подход потребуется уже на стадии подбора комбинации препаратов - для того, чтобы дополнительные лекарства блокировали раковым клеткам возможность обойти назначенный врачом препарат. Вот тут будут играть значения "добавочные" мутации раковых клеток, индивидуальные у каждого пациента.

И сразу хочу ответить на реплику Алексея Бердюгина. Да, адаптивность раковых клеток поражает. Дело в том, что весь процесс злокачественного перерождения направлен как раз на то, чтобы облегчить клеткам дальнейшее накопление мутаций. В здоровых клетках этот процесс блокируется большим количеством механизмов. Раковые клетки постепенно от них от всех избавляются.

я бы говорил об адаптивности организма,а не клеток... это замечательно описанная адаптация к врачебному воздействию, что означает разный смысл процессов у организма и в понимании врача...

Согласна с Вашей оценкой статьи в Нью-Йорк Таймз. Читала в первый день и радовалась - вот как побеждать рак научились! На второй - полное недоумение почему читателю было сразу не сказать - интересный препарат, сначала очень хорошо работает, потом перестает? Веет от этого какой-то желтой журналистикой.

Что невероятная редкость для NYT, не так ли? Нас с Ириной сразу смутил один признак: он очень надежный. Нигде в тексте не говорилось о публикации в международном рецензируемом журнале с высоким рейтингом - говорилось о намерении должить на конференции. Для NYT это, опять же редкость: всегда проще и надежнее опираться именно на такие публикации, причем мы все получаем уведомления о них заранее, и есть время подготовить статью к выходу научной публикации, день в день.

Тут NYT пошла ва-банк, решив что это сенсация, и нельзя ждать серьезных публикаций... Вот и пришлось отдуваться.

Впрочем, Ирина права: дело не в конкретной молекуле (которую явно сменят другие и комбинации других), а в тренде, примете времени: первый вопрос на сегодня - какая у меня мутация?

Скорее всего второй текст уже был готов на момент публикации первого - то есть заведомо придуманный финт ушами - сначала обрадовать, а потом огорошить.

А вы не видели серию статей про ошибки радиологов? Вот от чего действительно мурашки бежали по спине...

Мария,

финт ушами может и был, но уж точто не со стороны исследователей, а возможно со стороны газеты. На самом деле, это совершенно нормально, что первые публикации о новой терапии обнадеживают, а последующие отрезвляют или даже опровергают эти предварительные результаты. Это не означает, что авторы первого сообщения были недобросовестны. В данном случае эффекивность новой химиотерапии, судя по-всему была доказана: самочувствие пациентов на несколько месяцев улучшилось. При меланоме с множественными метастазами это большой успех! Вообще, в поседнее время эффективность терапии стали оценивать по т.н. безрецидивной выживаемости (время полноценной жизни, когда пациент не лежит на больничной койке и не зависим от наркотиков) или по повышению качества жизни. При этом терапия считается успешной, даже если выживаемость пациентов не повысилась. Главный критерий - качество жизни!

Я конечно же имела в виду газету - статьи были огромные и вторая шла на второй день после первой - они были подготовлены заранее.

Вы не могли бы прислать ссылку об ошибках радиологов?

Это была очень резонансная история. Мария, можно ли попросить Вас пересказать ее для блога Наука? особенно интересно Ваше восприятие, о котором Вы говорили. Пришлите мне пожалуйста Ваши мысли - хочется иметь этот эпизод в копилке коллективного разума блога Наука.Спасибо!

Может лучше Михаил перескажет как специалист? ;-) Я боюсь напутать, а высказаться после публикации обещаю!

Тогда мы попросим вас обоих: Михаил расскажет суть, а Вы скажете, что Вы чувствуете по этому поводу - это тоже важно. Спасибо!

Мария,случаи совершенно вопиющие. В одном случае лучевые терапевты в New York City hospital не заметили ошибки в системе планирования терапии. В результате вместо рака корня языка был облучен ствол мозга. В результате - смерть пациента в течение нескольких недель. Я не могу согласится с термином "computer error", который использован в статье. Никакая это не ошибка компьютера. Планирование лучевой терапии осуществляют как минимум два специалиста: лучевой терапевт и физик. А за самой процедурой следит ассистент с высшим или (как минимум) средним образованием. Поэтому это преступная халатность, которую на компьютер списывыть так же нелепо, как обвинить скальпель в ошибке хирурга. Другой случай, судя по нескольку сбивчивому описанию журналиста связан с тем, что облучение проводилось персоналом, не обладающим достаточной квалификацией и дозы были существенно завышены.

Должен сказать, что подобные случаи  безусловно явление крайне редкое. Однако побочные явления облучения могут быть весьма сильными. Недаром современные аппараты для облучения именуют названиями вроде "гамма-нож" или "протонная пушка". Современные методики  лучевой  терапии позволяют прицельно уничтожать опухоль и по эффективности сравнимы с хирургическими вмешательствами. Естественно, плохо обученный или невнимательный радиолог может нанести не меньший вред, чем хирург, не владеющий скальпелем. Несмотря на очевидную трагичность приведенных Вами случаев, я все-же хочу обратить Ваше внимание на такой момент. Ошибки хирургов встречаются пожалуй не реже, чем ошибки лучевых терапевтов. Но магический ужас, вызываемый словом "радиация" придает подобным случаям особый резонанс. По-сути, любая врачебная ошибка трагична, особенно если она приводит к смерти пациента.

Уверен, индустрия сделает выводы из подобных случаев. Возможным путем может стать автоматический контроль за проводимыми облучениями. Современные компьютерные пакеты для лучевой терапии способны автоматически распознавать, какая структура находится в зоне облучения. А значит, ей было-бы вполне под силу заблокировать облучение такого жизненно важного участка, как ствол мозга. Аппарат должен автоматически отключаться при превышении пороговой дозы радиации, даже если врач или физик по-ошибке выставил слишком высокое значение...

Честно говоря, не вижу огромного прорыва в данной новости, учитывая, что ингибиторы RAF киназы уже применяются для лечения опухолей, например: http://en.wikipedia.org/wiki/Sorafenib

Разве что на этот раз речь о меланоме, которая, насколько я помню, на 2-ом месте по злокачественности.

Индивидуализированная терапия

Я уверен, что работы по генному типизированию опухолей приведут к прорыву в онкологии ближайшие десять лет. Мне как радиологу обидно, что никто не обратил внимания на снимки в самом начале статьи, которые показывают регресс опухоли. Речь идет ПЭТ сканах (позитронно-эмисионная томография) с радиоактивной глюкозой. Метод способен оценить эффетивность терапии уже после первых циклов терапии (когда очаги еще не успели уменьшиться и оценка при помощи других методов еще невозможна). Подобная ранняя диагностика позволяет уже через 1-2 недели понять, "работает" та или иная терапия или нет. Если эффекта нет - следует прибегнуть к другой схеме химиотерапии (часто в распоряжении онкологов имеются несколько схем). Такой подход инивидуализированной химиотерапии способен существенно повысить выживаемость и качество жизни. 

Михаил, снимки как раз очень впечатлили - собственно, отчасти поэтому они  и приведены здесь. А разрабатываются ли в современной радиологии еще какие-то новые методы? Возможно, иные подходы? Было бы очень интересно узнать.

Ирина,

я только что вернулся с конгресса европейской ассоциации радиологов и на днях изложу увиденное в блоге "наука"

Veni, vedi, vici

И еще один аспект: генные мутации в опухоли можно увидеть при помощи маркеров генного трансфера. Например, определенный ген можно маркировать радиоактивными изотопами либо металлосодержащими микрочастицами. Получается своего рода "генетическое" контрастное вещество, которое вводится в кровь и кровотоком доставляется в опухоль. Если в данном очаге опухоли мутации присутствуют, контрастное вещество накапливается и его можно визуализировать при помощи сканнера. Таким образом, можно оценить наличие мутации в труднодоступной опухоли (когда пробу взять невозможно) или определить, все ли очаги опухоли имеют определенную мутацию (иногда бывает, что опухолевые очаги гетерогенны). К сожалению, такие маркеры пока работают только в опытах на животных. Но снимки пациентов я уже видел... В перспективе можно будет маркировать определенный ген "терапевтическим" изотопом, который тоже можно вводить в вену. Он сам найдет свою цель и произведет облучение опухоли, в которой присутствует мутация

Очень интересно! Михаил, вопрос: а почему на снимках выше мочевой пузырь и желудочки мозга (т.е. очеивндо, просто резервуары с жидкостью) такие же черные, как опухоли?

Илья,мочевой пузырь (а  также почки и мочеточники) контрастируются, поскольку выводят радиофармпрепарат (глюкозу). Мозг выглядит темным, потому что расходует 20% всей вводимой глюкозы. А то что Вы приняли за желудочки - это базальные ганглии, которые постоянно поддерживают нас в тонусе и поэтому потребляют особенно много глюкозы.