В конце сентября в московском НИИ глазных болезней имени Гельмгольца после внутриглазной инъекции препарата бевацизумаб («Авастин») у 11 пациентов возникли осложнения, в том числе частичная слепота. Следственный комитет России завел уголовное дело и сразу же установил, что «Авастин» применяли вне зарегистрированных показаний — в инструкции к лекарству указано, что это средство для лечения рака. Эксперты спорят, можно ли в таком случае использовать «Авастин» в офтальмологии, и некоторые из них уверены: речь идет о нарушении, медицинская помощь не отвечала требованиям безопасности, и за это кто-то должен ответить. Представители компании «Рош», которая производит «Авастин», подлили масла в огонь, заявив, что не только не поставляли препарат в НИИ имени Гельмгольца, но еще в 2011 году предупреждали, что «Авастин» может привести к тяжелому поражению органов зрения и его использование недопустимо. Тем временем врачи отстаивают право применять лекарства off-label, то есть не так, как указано в инструкции. И во многих странах офтальмологи без опаски назначают «Авастин» при диабетической ретинопатии (осложнение диабета, которое приводит к слепоте) и возрастной макулярной дегенерации (грозит утратой центрального зрения). Что такое off-label и почему эта практика так распространена?

Когда фармацевтическая компания выпускает новый препарат, она проводит клинические исследования, чтобы подтвердить эффективность и безопасность средства при применении в каких-то конкретных состояниях людьми определенного возраста. Эти показания к назначению должны быть одобрены государством и зарегистрированы. Назначать лекарство off-label врачам приходится, если для лечения болезни нет утвержденных препаратов, нет лекарств, предназначенных для всех возрастов, или за время терапии были исчерпаны все остальные средства. В такой ситуации чаще всего оказываются онкологи, педиатры и психиатры, но обойтись без off-label не могут и врачи других специальностей. Исследования фармацевтических компаний не всегда охватывают весь пул пациентов, которым можно было бы назначить средство в рамках его фармакологического действия. Например, антидепрессанты помогают пациентам с паническими атаками и функциональной диспепсией, а препараты железа порой неплохо справляются с бессонницей.

«Есть препарат небиволол, известный бета-блокатор, который назначают в том числе больным с сердечной недостаточностью, — рассказывает терапевт и кардиолог Антон Родионов. — Если посмотреть официальную инструкцию, то в ней будет написано, что это лекарство нужно использовать при сердечной недостаточности для больных старше 70 лет. Почему такая дискриминация? Потому что клинические исследования, в которых изучали этот препарат, охватывали пациентов только этого возраста. Но это не значит, что его нельзя в клинической практике назначить пациентам в 60 лет. Так делают во всем мире, и ничего страшного в этом нет».

Нередко бывает, что в западных странах показание зарегистрировано, а в России до этого еще не дошло. «Так, в частности, было с антикоагулянтами. Сейчас-то их широко используют уже по всем показаниям, а был период, везде их уже применяли в кардиологии, а в России они были зарегистрированы только для профилактики венозных тромбозов у больных после ортопедических операций. Мы понимали, что клинические исследования уже проведены, что регистрация — вопрос нескольких месяцев, и аккуратно эти препараты назначали, получая информированное согласие пациентов», — говорит Родионов.

При этом есть сколько угодно примеров, когда регистрацию нового препарата или даже нового показания российские врачи и пациенты ждут годами. Процедура обходится фармацевтической компании недешево: нужно заново провести клинические исследования, и, если показание узкое, а значит, таких больных немного, то вложения просто не окупятся. «У нас почти нет лекарств для лечения подагры, мало тяжелых пациентов. И все спрашивают, почему фармкомпании не регистрируют, давайте их обяжем. А как обязать, когда производителю это невыгодно? Поэтому ситуация из года в год остается прежней», — объясняет Родионов.

Гастроэнтеролог Алексей Парамонов приводит в пример препарат прегабалин: «Это средство назначают при хронической тазовой боли, и у нас его несколько лет не могли зарегистрировать по этому показанию, приходилось назначать офф-лейбл. Мне представляется, наш регулятор должен проявлять больше интереса к своим пациентам и упрощать процедуру регистрации, если компания уже прошла ее, скажем, в США».

Врачей настораживает дискуссия, которая развернулась вокруг применения off-label. «Сейчас могут раздаться требования запретить или ужесточить использование лекарств не по инструкции. Часто можно услышать, что это эксперименты на людях, которые об этом даже не подозревают. Но какой же это эксперимент, если мы знаем результаты? В данном случае мы применяем препарат не в рамках клинического исследования, а для лечения конкретного пациента, — говорит Алексей Парамонов. — Во многих странах есть этические правила применения препаратов офф-лейбл, к такому назначению прибегают, когда нет одобренного лекарства или возможности лечить средством, зарегистрированным по нужному показанию. И врач здесь должен исходить из интересов пациента. Успех лечения важнее, чем формальное исполнение инструкции, поэтому офф-лейбл невероятно распространен и в западных странах, и в России».

Врач добавляет, что одна из самых частых причин обращения к гастроэнтерологам — синдром раздраженного кишечника, при нем иногда требуется назначение антидепрессантов. Данные об эффективности этих препаратов есть, но производители не торопятся регистрировать новое показание. Обычно фармацевтическим компаниям выгодна ситуация, когда препарат используют off-label: лекарство чаще покупают, и не нужно оформлять новые предписания.

Нормально ли назначать препарат, если производитель выступает против, обещая страшные последствия для здоровья? История с «Авастином» показывает, что на этот вопрос можно ответить утвердительно, если позиция фармацевтической компании противоречит научным данным. Впервые препарат для лечения рака «Авастин», разработанный компанией Genentech, был применен офтальмологами в 2005 году, и результаты оказались впечатляющими. «Это была сказка, врачи отбивали у инвалидности людей, — рассказывает офтальмолог, доктор медицинских наук Георгий Столяренко, — нашим пациентам с пролиферативной диабетической ретинопатией, диабетическим отеком, посттравматическими явлениями, как правило, 40–50 лет, эти люди только начали выдавать свой интеллектуальный максимум, и они слепли. А потом появился способ им помочь. Да, конечно, даже несмотря на лечение, зрение постепенно снижается, но лекарство дает шанс на годы активной жизни».

Спустя год, в 2006-м, Genentech вывела на рынок США препарат ранибизумаб («Луцентис»), который был специально разработан для применения в офтальмологии и имел соответствующую фасовку, вот только его цена превышала цену «Авастина» в 40 раз, и теперь за одну дозу нужно было платить 2000 долларов вместо 50. Чтобы стимулировать продажи «Луцентиса», компания в 2007 году предприняла попытку запретить продажу «Авастина» в аптеках, но протесты американских офтальмологов, к которым позже присоединились страховые компании, заставили Genentech пересмотреть свое решение. Эксперты склонны считать, что история «Авастина» и «Луцентиса» — результат работы маркетологов, по вине которых даже развитые страны не могут обеспечить всех нуждающихся лекарством, прошедшим процедуру регистрации.

«Если 11 человек в один день отравились в столовой котлетами, то это не значит, что котлеты надо запретить по всей стране. По-видимому, вопрос к качеству конкретных котлет конкретной партии, изготовленных конкретным поваром, — говорит Антон Родионов. — Офф-лейбл здесь точно ни при чем, и про брак на производстве я бы всерьез не рассуждал, у компании жесткий контроль качества. Может быть, речь идет о контрафакте, нарушении температурного режима, или в препарат каким-то образом попали микробы». Почти такие же версии были у американских специалистов, когда в 2011 году появились сообщения о серьезных осложнениях, эндофтальмитах (гнойном воспалении внутренних оболочек глазного яблока) после применения «Авастина». Несколько пациентов потеряли оставшееся зрение. В ходе расследования удалось установить, что все случаи связаны с конкретными аптеками, где препарат переупаковывали в шприцы для одноразового использования, из-за чего могла быть нарушена стерильность препарата. Позже в FDA (Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами США) было принято решение сократить срок годности «Авастина», разделенного на меньшие дозы, с 14 до 5 дней, чтобы врачи могли быть уверены, что условия стерильности сохранены. В России «Авастин» разделяют на дозы прямо в клинике и используют в течение суток, но у врачей есть и другие поводы волноваться. «В СМИ пишут: у 11 пациентов эндофтальмиты, хотя, скорее всего, разная степень поражения, поэтому не всем потребовалась обязательная при гнойном воспалении операция. Конечно, мне сложно делать выводы, для этого нужны данные бактериальных посевов, но, если бы во время инъекции занесли, например, синегнойную палочку, то уже на следующий день все пациенты остались бы без глаза, поэтому предположу, что здесь процесс асептический, то есть лекарство попросту могло быть испорчено, — рассказывает офтальмолог, главный врач Центра диагностики и хирургии заднего отдела глаза Джассер Дорошенко. — “Авастин”, как любой препарат из группы моноклональных антител, термически чувствителен и, если условия транспортировки или хранения были нарушены, становится крайне опасен. В институте много лет препарат применяют без происшествий, вероятно, меньше всего контроля за соблюдением температурного режима при транспортировке. И врач не может проверить, все ли во время доставки шло благополучно — нет даже простейших электронных градусников (такие используют при доставке мяса или рыбы)».

«Минздрав отлично понимает, что каждый день сотни препаратов назначают вне зарегистрированных показаний, но оставил это в серой зоне, — говорит Парамонов. — Нет законодательного механизма, который регулировал бы применение зарегистрированного в России препарата офф-лейбл. И только в некоторых больницах есть инструкции, которые указывают, что такое назначение должно проходить через консилиум и врачебную комиссию медицинской организации. Эти локальные акты делают честь главным врачам, которые не побоялись оказать помощь пациенту, с одной стороны, а с другой — защитить врача, который в такой ситуации становится формальным нарушителем».

В сложившейся ситуации трудно не нарушать правила. По словам офтальмологов, годовые квоты на бесплатную терапию «Луцентисом» заканчиваются уже в апреле, и дальше лечение возможно только за деньги, которых у пациентов, естественно, нет. В год нужно до 24 инъекций, если поражены оба глаза, каждая стоит около 60 тысяч рублей. «Как в этом случае поступить? Не рассказывать про “Авастин”, который применяют во всем мире и который, согласно исследованиям, ничем не хуже “Луцентиса” и стоит гораздо дешевле? Ждать, когда пациенты ослепнут или возьмут кредит? Врач, конечно, так поступить не может и берет ответственность на себя, а Минздрав и фармкомпании стоят в стороне. Так гораздо удобнее, ведь, если что-то пойдет не так, все с удовольствием казнят доктора», — считает Дорошенко.

В НИИ имени Гельмгольца пострадало 11 человек, но, кажется, что вместо выводов и решений, способных снизить риск подобных происшествий в будущем, дело может кончиться публичной поркой врачей и борьбой с назначением лекарств офф-лейбл.

Автор — один из основателей просветительского проекта «Намочи манту».