Иллюстрация: Лика Сочкина

Предыдущую главу читайте здесь: Поиск суженого: откуда хромосомы знают, что они гомологичные.

Глава тридцатая, в которой читатель погружается в сердцевину тьмы

Мы оставили наши гомологичные хромосомы в тот момент, когда они соединились по всей длине, образовав синаптонемные комплексы (СК), и наконец-то занялись генетической рекомбинацией. Когда они с этим закончат, СК тут же разрушится, а хромосомы слегка разойдутся, так что в микроскоп будут видны перекрестия, или хиазмы, или кроссинговеры — те места, где гомологи разорвались и соединились крест-накрест.

Давайте в этом месте поставим процесс мейоза на паузу. Кстати, именно в этом месте его отчего-то ставит на паузу и природа: в созревающих яйцеклетках человека, как и у некоторых других существ, в этот момент наступает так называемый «первый мейотический арест». Так и не разведя свои гомологичные хромосомы к полюсам, клетка прекращает всякие телодвижения и замирает в этом состоянии, пока у организма не возникнет реальная нужда в зрелой яйцеклетке. 

Надолго ли арест? О, весьма надолго, даже и по человеческим, а не по клеточным меркам — на долгие годы. Мейоз начинается, когда эмбрион-девочка находится еще в утробе матери. Там же будущие яйцеклетки и попадают под арест. Свободу они получат только во взрослой жизни — когда очередной яйцеклетке предстоит выйти в свободное плавание в результате овуляции. Но и тогда мейоз не доходит до конца… впрочем, об этом позже. Сейчас мы поставим нашу историю на паузу не на годы, а лишь на короткое время — и только для того, чтобы чуть подробнее рассказать о некоторых важных героях этого процесса. Должен признать, что большинству уважаемых читателей эта информация покажется совершенно избыточной и бесполезной. Так что уж если читать эту главу, то только из дурацкого любопытства.

До сих пор мы, как могли, обходили одно узкое место. Когда немецкий биолог Вальтер Флемминг открыл это место в 1882 году, он мало что мог о нем сказать, кроме того, что оно действительно узкое. На самом деле Вальтер Флемминг внес в биологию вклад, который небиологу, да и многим современным биологам, сложно оценить. Он придумал окрашивать микроскопические препараты анилиновыми красителями. Сейчас вы лишь ухмыльнетесь, но тогда это означало лавину новых знаний. В клетке сразу стало видно много такого, что без красителя не видно. В том числе и странные тельца в ядре, которые окрашивались как-то очень охотно. Потом их за это назвали «хромосомами», и можно даже сказать, что именно Флемминг их и открыл.

Теперь-то мы знаем, почему хромосомы так хорошо окрашиваются: ДНК в них отрицательно заряжена благодаря фосфатам в ее каркасе, а сверху она облеплена положительно заряженными белками — гистонами, — которые и отвечают за все прихотливые хромосомные плетения и упорядоченную укладку. Благодаря гистонам хромосомы кое-где плотные и тесно скрученные (или, как говорят серьезные люди, компактизованные), а кое-где распускаются, чтобы сделать возможной работу генов. И все эти области хромосомы окрашиваются по-разному.

Ничего этого Флемминг не знал, и даже слово «хромосома» придумал не он. Однако именно он заметил, что во время клеточного деления на хромосомах образуются перетяжки — те самые «узкие места». Это и есть центромеры, первооткрывателем которых Флемминг, несомненно, и является.

Центромера заявляет о себе не только в мейозе, но и при любом клеточном делении, поэтому мы до сих пор и не спешили объявить ее главным героем нашей истории. Чтобы хромосомы правильно разошлись к полюсам клетки, нужно, чтобы к каждой из них (а они, как мы помним, к этому моменту состоят из двух сестринских хроматид) прикрепились две нити веретена, идущие от разных полюсов клетки. Веретено начинает тянуть хромосомы в разные стороны, а они до последнего цепляются друг за друга, причем именно в области центромер. Наконец центромеры разделяются и хромосомы расходятся.

На самый поверхностный взгляд центромера — это просто некое «место» на ДНК с определенным порядком нуклеотидных букв. Чтобы все сработало, на ней образуется особый белковый сгусток — кинетохор. Именно за кинетохоры и зацепляются тубулиновые нити, чтобы тащить их, каждый в свою сторону. А за то, чтобы центромеры до последнего оставались склеенными, отвечают белки-когезины, о которых шла речь в прошлой главе. В нужный момент этот когезиновый клей как по команде растворяется, веретено сокращается, и клетка переходит к следующим шагам своего деления. 

Во втором делении мейоза все именно так и происходит. А вот в первом делении — так, да не совсем. Нити веретена деления прикрепляются к кинетохорам, но теперь к каждой хромосоме подходят не две нити от разных полюсов, а только одна — нам ведь нужно, чтобы сначала разошлись не хроматиды, а гомологичные хромосомы. Хроматиды остаются склеенными друг с другом. Склеивают их опять же когезины, но в мейозе они немного другие, чем при обычных делениях (страшно подумать, сколько разных полезных белков клетка приберегает только для мейотического деления, вот насколько всё это для нее важно!). Эти когезины не растворяются, так что хроматиды остаются вместе. А гомологичные хромосомы до последнего удерживаются вместе, потому что между ними образовались хиазмы — результат кроссинговера. Это тоже важно: чтобы в нужный момент все сработало, веретено должно как следует натянуться, и поэтому микротрубочки тянут за центромеры, то есть за кинетохоры, а хиазмы изо всех сил противостоят этой тяге. Без хиазм весь мейоз пошел бы вкривь и вкось (о некоторых исключениях будет сказано чуть ниже). 

В общем, центромера — залог того, чтобы хромосома при делении не потерялась, а попала в одну из дочерних клеток. Это билет в генетическое будущее для хромосомы и всех ее генов, включая и саму центромеру. А за билеты в будущее в живой природе идет серьезная борьба — в этом весь смысл эволюции. На протяжении этого цикла мы не могли не заметить, что, если в природе есть хоть какая-то лазейка для злоупотреблений, непременно найдется кто-нибудь, кто этой лазейкой злоупотребит. Представляете, какую возможность тут дает центромера?! Если в какой-то молекуле ДНК завелась «центромерная» последовательность нуклеотидов, она может превратиться фактически в новую клеточную хромосому, даже если эта молекула клетке не нужна и насквозь проникнута эгоизмом. 

Однако, как ни странно, никакие генетические паразиты, ловко использующие центромеру для своего безбедного существования, в природе не замечены. На то может быть две причины — вернее, одна, состоящая из двух взаимосвязанных половинок. Дело в том, что миссия центромеры далеко не всегда задается последовательностью нуклеотидов ДНК. Так обстоят дела, к примеру, у дрожжей: там центромеры маленькие, устроены очень просто, и за это их еще называют «точечными». Но у большинства сложных организмов центромеры совсем не такие: они огромные, сложные, состоящие по большей части из бессмысленных повторяющихся последовательностей. Их функция, конечно, тоже связана с последовательностью нуклеотидов, но эта связь не всегда очевидна. Как говорят биологи, иногда эта функция передается «эпигенетически»: просто хромосома в этой области уложена определенным образом, а когда хромосома удваивается, то и две новые хромосомы в этом месте сворачиваются в такую же загогулину. 

Об этих «эпигенетических механизмах» я впервые услышал в 1980-х от еще одного моего преподавателя — ныне покойного Давида Михайловича Спитковского. В его лаборатории пытались понять, как к молекуле ДНК привешиваются белки-гистоны, обеспечивающие ее правильную укладку. Целыми днями аспиранты носили туда-сюда огромные куски кровавого мяса — телячью вилочковую железу, или тимус, — а потом мололи их в розовую кашу, чтобы выделить хроматин (хроматином называется комплекс ДНК и всех облепляющих ее белков). В какой-то момент и я молол, хотя и недолго. Увы, больших прорывов тогда не произошло: со структурой хроматина начали по-настоящему разбираться только к 1990-м. Что касается центромеры, ее выдающиеся свойства тоже связаны с гистонами: на место важного гистона H3 в области центромеры приходит похожий белок, который называется CENPA (то есть центромерный белок А). Собственно, он в числе прочих белков и определяет, где именно на хромосоме будет центромера. А уж если она выбрала место, то это место сохранится и в последующей череде клеточных делений.

Однако этот эпигенетический механизм, похоже, не такой уж жесткий. Иногда он позволяет эволюции выкидывать неожиданный фокус: создавать центромеру на новом месте. Такие кульбиты случаются по эволюционным меркам не так уж редко. Из близких нам существ этим особенно отличались непарнокопытные: на коротком периоде эволюционной истории, отделяющем зебру и осла от их общего предка, такое случалось с полдюжины раз. Этим досадным обстоятельством объясняется тот факт, что мулы не могут рожать маленьких мулят: хромосомы осла и лошади в геноме мула очень похожи между собой, однако центромеры у них находятся в разных местах. При мейозе у мула возникает страшная путаница, и нормальные гаметы не образуются.

Зачем центромере проделывать такие трюки? И вот вторая половина объяснения: возможно, паразитам очень сложно конкурировать с настоящими центромерами именно потому, что центромеры и так все время отчаянно конкурируют друг с другом. Если жулик, притворяющийся боксером-профессионалом, выйдет на ринг против настоящих боксеров, он примет самое дурацкое решение в своей жизни. Паразиты и не пытаются; а вот настоящие центромеры, похоже, миллионы лет шлифуют бойцовские качества в постоянных схватках. 

Тот факт, что центромеры конкурируют, был установлен сравнительно недавно. Дело обстоит так: у нас, людей, как и у очень многих организмов, лишь один из четырех продуктов мейоза становится зрелой яйцеклеткой и имеет шанс передать свои гены череде будущих поколений. Остальные три образуют «полярные тела» и по какой-то причине идут на выброс. Сходная практика, кстати, существует и у цветковых растений. Правда, там полярные тела идут в дело: два из них сливаются в диплоидное ядро, а потом при двойном оплодотворении оно становится триплоидным, и из них развивается эндосперм, то есть семечко. 

Как бы там ни было, любому гену — и центромере в том числе — очень важно к концу мейоза оказаться в правильной клетке — той, из которой вырастет новый организм, а не плоть лесного ореха, обреченная на съедение глупой белкой. Оказалось, что среди центромер происходит самая настоящая конкуренция за такой исход. Они научились отличать нити веретена деления, идущие к «правильному» полюсу (отличие там и правда есть: у «неправильных» нитей в белке тубулине на конце часто привешена лишняя аминокислота тирозин). Центромера цепляется за такую нить, вытесняя соперниц. Сильная центромера получает все. Что такое «сила центромеры», никто до конца не понимает, но, вероятно, здесь играет роль размер и число повторяющихся блоков ДНК — вот вам и отбор в пользу огромных, богатых повторами центромер. Видимо, центромера сложна именно потому, что простенькие центромеры предоставляют возможности для жульничества. Как теперь выражаются, точечная центромера дрожжей не прошла антикоррупционную экспертизу. 

Но если паразитические последовательности ДНК, видимо, отказались от попыток имитировать центромеры, то генные инженеры по-прежнему носятся с этой идеей. Довольно давно молекулярные генетики сделали «искусственную хромосому» для дрожжей — у дрожжей, как было сказано, центромера небольшая, и если просто вставить ее в искусственно собранную молекулу ДНК, такая молекула становится фактически еще одной хромосомой и позволяет делать всякие генно-инженерные штуки. Искусственные хромосомы для человеческих клеток тоже пытаются сделать, но там всё намного сложнее. 

Раз уж мы погрузились в отступления, отступим еще дальше. Четверть века назад я тоже попытался сделать искусственную хромосому, но не для дрожжей и тем более не для людей, а для грибка аспергилла. Но возникла проблема: у аспергилла, хоть он и грибок, как и дрожжи, центромеры совсем не точечные, а по сложности где-то на полпути к человеческим. Они огромные, все разные и состоят в основном из бессмысленно повторяющихся последовательностей. Задача сначала выглядела сложной, а потом оказалась невыполнимой.

Наверное, каждый биолог любит свой объект исследования, и порой эта любовь граничит со стокгольмским синдромом. В моем случае центромера определенно не ответила взаимностью на мою любовь: в ее структуре мне тогда разобраться не удалось. Я лишь примерно определил, из каких кусков она состоит, и оценил ее размер — не менее 50 000 букв-нуклеотидов. Однако бесконечные вереницы бессмысленных повторов не позволили вникнуть в детали конструкции и уж тем более создать на ее основе что-то полезное для практики. И еще оказалось, что в этой области генома кроссинговер, то есть рекомбинация, происходит гораздо реже, чем в среднем. Возле центромер рекомбинация подавлена. Я написал про это здоровенную статью, потому что надо же было как-то отчитываться за деньги гранта, но мои попытки проникнуть в тайну центромер аспергилла на этом завершились. 

Кто же знал, что это будет так сложно. Никто меня вовремя не предупредил.

Между тем гораздо позже, два десятилетия спустя, я прочитал следующую нелицеприятную характеристику: «Центромера — это сердцевина тьмы в геноме. Мы предупреждаем студентов, чтобы они туда не совались». Это сказал генетик из Калифорнии Чарльз Лэнгли, причем сам-то он туда сунулся — и открыл в человеческих центромерах много интересного. Отчасти это «интересное» связано с тем фактом, о котором я только что упоминал: в области центромер кроссинговер, то есть генетическая рекомбинация, сильно подавлен.

Мы, люди, очень любим выстраивать свои родословные — чего стоит хотя бы общеизвестное «Авраам родил Исаака, Исаак родил Иакова, Иаков родил Иуду и братьев его». Однако так просто и линейно все происходит только у бактерий, а людям все карты путает секс: у каждого из нас не один, а два родителя, и их гены в каждом поколении перемешиваются. Насколько этот самый секс мешает, к примеру, чинному и упорядоченному престолонаследию, всем известно если не из европейской истории, то хотя бы из телесериалов «Игра престолов» и «Дом дракона». Из-за рекомбинации в наших геномах сложно найти более или менее протяженный кусок, полученный от предка даже в десятом поколении, не говоря уже о более давних и почтенных прародителях.

Однако генетики все же приспособились использовать ДНК для восстановления родословных — для этого надо просто найти в геноме такое место, где достаточно давно не происходила генетическая рекомбинация. Такие куски передаются как целое от родителей к детям. Один из примеров — Y-хромосома. Ей рекомбинировать не с кем, и вот она передается по мужской линии как единое целое, что позволяет археогенетикам выстраивать родословные народов. Такие куски ДНК называют «гаплогруппами». Другая известная гаплогруппа — митохондриальная ДНК. А кроме того, кроссинговер сильно подавлен в окрестностях центромер. Чарльз Лэнгли и его сотрудники решили поискать там нечто вроде гаплогрупп — и действительно нашли. Эти гаплогруппы в сердцевинах всех человеческих хромосом — их назвали «ценгапами» — сохранили много свидетельств эволюции человека. В том числе там нашлись большие фрагменты его древних родственников, включая неандертальцев. А в составе этих фрагментов оказались, к примеру, гены обонятельных рецепторов. Представляете себе: у кого-то из нас обонятельные рецепторы сохранились в нетронутом виде с тех пор, как наш давний предок вступил в мезальянс с девушкой-неандерталкой. Эти счастливчики могут узнать, чем пах для неандертальцев вечерний воздух каменного века, приправленный горчинкой от потухающего костра.

Наше лирическое отступление неприлично затянулось, но ведь я же предупреждал, что иррационально люблю центромеры и легко могу потерять берега. Сейчас бы самое время вернуться к основной линии рассказа и обсудить, как именно центромеры участвуют в трех самых главных моментах, которые отличают мейоз от обычного деления клеток. Но глава не резиновая, про это в следующей части. Там появится много новых героев, так что, если читатель до сих пор не запутался, ему придется потерпеть с этим до следующей недели.