Карен Блэк получила известность, снимаясь в культовых фильмах американского независимого кинематографа. Ленты «Беспечный ездок», «Пять легких пьес» и «Великий Гэтсби», которые вышли на экраны в 1960-1970-х годах, были внесены в Национальный реестр фильмов, а Блэк была удостоена высоких оценок критиков, а также премии «Золотой глобус» и нескольких номинаций на «Оскар».

Фильмография Карен Блэк насчитывает более 100 картин. Пик популярности актрисы пришелся на 70 годы после съемок в фильмах Фрэнсиса Форда Копполы и Альфреда Хичкока. В последующие годы она снималась в малобюджетных картинах. В ноябре 2010 года у Блэк был диагностирован рак желудка.