Все новости

Редакционный материал

Чувство свежести в каждой клетке: что открыли нобелевские лауреаты по медицине

Грег Семенца, Питер Ратклифф и Уильям Кейлин 20 лет назад поняли, как клетка реагирует на кислород. А вчера получили за это Нобелевскую премию

8 Октябрь 2019 11:20

Фото: Travis Yewell/Unsplash

Нобелевскую премию по физиологии и медицине могли бы, конечно, дать и за что-то другое, но дали за открытие механизма адаптации клеток к концентрации кислорода. Не очень честно, если подумать: нобелевки «за кислород» — за понимание того, как мы им дышим и что происходит, когда его маловато — уже дали Отто Варбургу (1931) и Корнею Хеймансу (1938). А с другой стороны, это захватывающая научная история, а нам, научным журналистам, только такие и подавай: не все же время писать про скучное.

Историю надо бы начать с гормона с поэтичным названием эритропоэтин. Про этот гормон физиологи знают уже больше ста лет. Эритропоэтин синтезируется клетками почек при недостатке кислорода и включает усиленное производство эритроцитов. 

Такое описание процесса казалось исчерпывающим вплоть до второй половины ХХ века, а потом наука физиология незаметно изменилась: никакой ответ на вопрос «Как?» уже не котировался, если в нем не упоминалось о генах и ДНК. И вот в 1980-х Грег Семенца задумался о том, как бы и в эту историю вплести упоминание о генах. Эритропоэтин — белок, а значит, у него есть ген. Очевидно, когда кислорода становится совсем мало, что-то этот ген включает, — так, видимо, рассудил Семенца и принялся искать в окрестностях гена кусочки ДНК, проявляющее свое действие в присутствии или отсутствии кислорода. 

Тут его ждал первый сюрприз: как оказалось, этот регуляторный механизм работал не только с эритропоэтиновым геном. И далеко не только в клетках почек: самые разные типы клеток (человека и мышей) одинаковым образом откликались на гипоксию, причем в них включались целые букеты самых разных генов. Тем временем в Британии этой историей параллельно занимался другой нобелиат, Питер Ратклифф, и видел ровно то же самое.

Семенца оказался чуть упорнее и через несколько лет нашел то самое нечто, которое умеет включать разные гены в разных клетках в отсутствие кислорода. Он назвал этот белок «фактором, индуцируемым гипоксией» (HIF). Как эта штука реагировала на кислород? На первый взгляд, безумно просто: в присутствии кислорода HIF был нестабилен, а как только дышать становилось нечем, белок начинал накапливаться и включал требуемые букеты генов.  

Но такими словами научный журналист может объясняться с его доверчивыми читателями, а ученым хотелось большего: с чего это он вдруг был нестабилен? Чем ему так вредит кислород?

Фото: Michael Longmire/Unsplash

Эту неуемную жажду познания помог утолить третий герой нашей истории, Уильям Кейлин, занимавшийся, казалось бы, совершенно посторонней проблемой. Есть такая «болезнь Гиппеля-Линдау», она же цереброретинальный ангиоматоз, при котором у больного образуются опухоли в разных частях тела, и очень часто на сетчатке глаза. Как раз опухолями и интересовался Уильям Кейлин, — он был врачом-онкологом. Самое же интересное в синдроме ГЛ было то, что он наследственный, а значит, у Кейлина была возможность выловить ген, из-за которого все эти бедняги болели раком.

Ген вскоре нашелся: в семьях, где встречался синдром ГЛ, действительно передавалась сломанная копия одного гена. И вот тут наблюдательный Кейлин заметил, что опухолевые клетки со сломанным геном ГЛ (его научное название VHL) вели себя так, как будто мучились от сильнейшей гипоксии. Очевидно, место гена ГЛ в этой истории надо было искать, как выражаются молекулярные генетики, «выше по течению» от HIF: после того, как накопился HIF, вроде бы все ясно, а вот причинно-следственная связь между кислородом и HIF мутновата, и там вполне могло найтись место еще одной ступеньке рассуждений.

Дальше началась добрая научная гонка: ее, конечно, сильно подстегнул тот факт, что в сюжете появился рак, а как раз в это время на исследования рака в США выделялись колоссальные деньги. И финишировали исследователи достойно: в 2001 года в одном номере Science были подряд опубликованы статьи группы Кейлина и группы Ратклиффа, где и излагались все подробности: что там такое происходит в клетках от кислорода.

Происходит кое-что с белком HIF: на две из его аминокислот навешиваются гидроксильные группы. Эта конфигурация — два торчащих из белковой молекулы гидроксипролила — выглядит довольно нетипично, и ее сразу же узнает ГЛ. Этот самый ГЛ, как оказалось — ничто иное как компонент клеточной мусороуборочной машины, которая отправляет на утилизацию ненужные белки. Именно эта участь и уготована HIF: вот он был, и вот его нет.

А что будет, если кислорода не хватает — или если один из винтиков этой машины вдруг сломается, как у больных синдромом Гиппеля-Линдау? Тогда HIF никуда не девается. Здоровый и бодрый, он включает один за другим все гены, ответственные за правильную реакцию клетки на гипоксию. Если при этом никакой гипоксии не было и в помине, а клетка оказалась опухолевой — все становится совсем неприятно. 

Но есть и хорошие новости. Эта химическая машинка с навешиванием гидроксилов на пролин, последующим их узнаванием и отправкой всей этой штуковины в мусорный бак — идеальная по своей простоте мишень для всяких лекарств. Оставалось только эти лекарства изобрести, и победа над раком нам гарантирована. 

Примерно этим ученые и занимались последующие 18 лет. Были особенно яркие моменты: в 2016 году лекарство компании Threshold Pharmaceuticals с треском провалило клинические испытания, и компания уволила 2/3 своих сотрудников — всех, вовлеченных в разработку этого бесплодного направления. Нечто похожее произошло и с другими героями — Cerulean. Восемнадцать лет и одну нобелевскую премию спустя после открытия надежды использовать его в лечении рака остаются призрачными.

Зато недавно одобрено (в Китае) первое лекарство, нацеленное на HIF и эффективное при почечной недостаточности. Подобные препараты выпускают сразу три крупные фармацевтические компании. Так история, описав плавный круг над проблемами большой онкологии, вернулась к истокам — синтезу эритропоэтина в почках. Впрочем, это путешествие гораздо осмысленнее, чем может показаться из нашего упрощенного пересказа. Эта история про то, как за три десятилетия от ситуации «ничего не понятно» ученые пришли к «понятно даже слишком много, потому что очень сложно». И если Нобелевский комитет решил отметить этот научный сюжет премией, то уж наверное удастся с его помощью и кого-нибудь да вылечить. Нобелевские истории вообще нередко приносят пользу человечеству — не говоря уж о том, что некоторые из них довольно любопытны.

Автор — научный редактор Forbes

Лого Телеграма Читайте лучшие тексты проекта «Сноб» в Телеграме Мы отобрали для вас самое интересное. Присоединяйтесь!
0 комментариев
Хотите это обсудить?
Войти Зарегистрироваться

Читайте также

«Сноб» совместно с телеканалом «Наука» провел прямую трансляцию с церемонии вручения Нобелевской премии по медицине и физиологии. В роли ведущего выступил академик Алексей Семихатов
Астрофизик и научный журналист Сергей Попов написал книгу «Все формулы мира. Как математика объясняет законы природы», которая выходит в издательстве «Альпина нон-фикшн». В ней автор обращается на простых примерах объясняет, для чего необходимы формулы во всех точных науках и почему не нужно бояться математики. «Сноб» публикует одну из глав
10 сентября — Всемирный день предупреждения самоубийств. Этой дате посвящен рассказ о том, как самоубийства могли сформировать человеческую психику и культуру, и об ученых, которые пару лет назад придумали такую еретическую теорию