В книжке "Сон под микроскопом" целых две главы посвящены тому, как всевозможные вещества - как естественного происхождения так и произведенные синтетическим путем - влияют на мозг, сознание и сон. В этом посте - отрывок из главы о снотворных.
Многие страдают бессонницей, которая проявляется в неспособности заснуть вечером или вернуться в сон после нежелательного пробуждения глубокой ночью. Кстати, некоторые ученые предлагают считать бессонницу нарушением бодрствования, а не сна, так как она проявляется, прежде всего, в том, что мы бодрствуем — полностью или частично — в неподходящее, по нашему мнению, время. Не правда ли, как было бы удобно, если бы существовала волшебная таблетка, приняв которую мы безмятежно засыпали бы и спали ровно столько, сколько считаем нужным? Можно ли создать такое средство? Сразу заметим: погрузить человека или лабораторную мышь в состояние, похожее на сон — не очень трудно. Главная сложность заключается в том, чтобы понять, а сон ли это? И пока это остается недостижимой целью, и прежде всего потому, что мы не знаем важного: как и зачем сон вообще происходит.
Барбитураты, еще недавно широко используемые как успокаивающие лекарственные средства, пришли на смену или стали альтернативой более агрессивным и инвазивным терапевтическим подходам к лечению или купированию психозов, панических атак или эпилепсии, например, таким как инсулиновая или электрошоковая терапия — последняя, впрочем, до сих пор довольно широко применяется. Исследования, проведенные в 60–70 годах прошлого столетия британским психиатром Ианом Освальдом и другими учеными, установили, что фаза парадоксального (REM) сна существенно снижается под воздействием барбитуратов. Любопытно и то, что компенсации «утраченной» под влиянием барбитуратов REM-фазы впоследствии не наблюдалось. Трудно сказать, насколько факт подобного изменения сна является пагубным сам по себе. Возможно, он отражает некие нейрофизиологические механизмы действия препаратов, существенные для их успокаивающего или снотворного действия.
Две фазы сна — REM и NREM — сосуществуют в довольно сложных отношениях: они одновременно сотрудничают и конкурируют друг с другом за функциональную роль и временну́ю организацию в течение ночи. После депривации сна, например, медленноволновой сон вытесняет REM-фазу, но к утру приходит очередь «быстрого», и он начинает доминировать над NREM-фазой. «Драйв» REM-фазы сна заметно увеличивается при хроническом лишении сна, как показали эксперименты Алана Рехтшаффена. Он получает приоритет, и большая часть «восстановительного сна» состоит именно из этого периода. Интересно, что REM-фаза сна наступает раньше, а его продолжительность увеличивается также при некоторых видах депрессии, когда медленноволновой (NREM) сон снижен. Существовала гипотеза, что эти нарушения сна отражают некий дисбаланс в нейропередатчиках, что и приводит к психическим нарушениям, и стоит его исправить, как произойдет нормализация душевного состояния. Подобно барбитуратам, похожий эффект снижения REM-фазы сна присутствует при приеме хлорпромазина — одного из самых первых транквилизаторов, который до сих пор используется для лечения шизофрении, а также классических антидепрессантов.
Но всё же было замечено, что барбитураты — это далеко не безвредное средство. Основная опасность при их приеме кроется в передозировке — даже совсем незначительной — и развитии зависимости: приходилось постепенно увеличивать дозы, чтобы достичь нужного результата, а отказаться от препарата было трудно. Фармакологи занялись активным поиском альтернативных продуктов и нашли хлордиазепоксид — первый бензодиазепин, случайно открытый американским химиком Лео Штернбахом. Точнее, случайно не утерянный. Как-то в 1957 году ассистент Бэрил Каппелл, наводя порядок в нью-джерсийкой лаборатории швейцарской компании Hoffmann-La Roche, обнаружил полутора годами раньше синтезированные Штернбахом вещества, отложенные для исследования и напрочь забытые. Каппелл хотел уточнить, что делать с порошком и отправил его на проверку. Ответ из центрального офиса пришел довольно быстро: успокаивает мышей. Название Либриум, данное препарату, намекало на «освобождение» от беспокойства, тревожности и агрессии.
Для того чтобы вывести на рынок новый медикамент, компания обратилась за помощью к Артуру Заклеру — американскому психиатру и бизнесмену, — уже тогда признанному гению маркетинга, использовавшему все средства для достижения цели. Либриум стал одним из самых продаваемых фармацевтических препаратов в Америке. Сотрудничество с Roche оказалось успешным. Артур Заклер и его семья смогли накопить баснословное состояние за несколько последующих десятилетий. Их филантропия хорошо известна, и трудно найти знаменитый музей или университет, который бы Заклеры не спонсировали тем или иным способом, включая Лувр, Тейт, Национальную портретную галерею в Лондоне, Музей Соломона Гуггехейма и Оксфорд. Сейчас научные центры, библиотеки и выставки, которые десятилетиями содержались на щедрые дотации Заклеров, пытаются всеми способами откреститься от их помощи. Непосредственное участие Заклеров в продвижении Оксиконтина — обезболивающего средства, которое действует через опиатные рецепторы и использование которого быстро приводит к зависимости — бросило значительную тень как на репутацию их компании Purdue Pharma, так и на них самих. По самым скромным оценкам, использование Оксиконтина непосредственно или как триггер при переходе на более «тяжелые» наркотики стоило не меньше полумиллиона жизней и привело к «опиоидному кризису» в США.
Заклер имел непосредственное отношение также к другому популярному снотворному — диазепаму или Валиуму , который также был синтезирован Лео Штернбахом, на волне успеха Либриума. Чтобы не создавать конкуренции между препаратами, Валиум был представлен как лекарственное средство, имеющее несколько иной спектр действия, включая снижение «психического напряжения», мышечные спазмы и так далее. Журналист и писатель Патрик Радден Киф в своей недавно вышедшей книге «Империя боли. Тайная история династии Заклеров» цитирует врача, с иронией замечающего: «Есть ли вообще что-нибудь, от чего Валиум не помогает?» Казалось бы, наконец-то создана панацея, чудодейственное лекарство, но, как это часто бывает, рядовой врач или обычный пациент хотят знать, прежде всего, о желаемых свойствах препарата и лишь потом обращают внимание на его побочные эффекты. Действительно, бензодиазепины более безопасны, чем барбитураты, но при длительном их применении у некоторых пациентов развивается зависимость, их передозировка может привести к летальному исходу, а внезапное прекращение их применения — к негативным последствиям, включая судороги и серьезные психологические расстройства.
Что же происходит, когда мы употребляем снотворные, подобные Валиуму? Наиболее распространенные препараты, используемые на протяжении последних нескольких десятилетий для снижения беспокойства, мании или судорожных припадков, а также для лечения расстройств сна, преследуют одну цель — достичь рецепторов ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты). ГАМК — один из главных нейропередатчиков в центральной нервной системе. Одновременно это просто одна из аминокислот, подобных тем, которые являются строительными блоками всех белков в нашем организме. Некоторые из них также «служат» нейромедиаторами, например глицин и глутамат. ГАМК часто рассматривается как ингибиторный, или тормозной нейромедиатор. Главный тип ГАМК-рецепторов представляет из себя канал, избирательно проницаемый для отрицательно заряженных ионов хлора — основной компонент поваренной соли и одновременно ключевой компонент поддержания внутриклеточного гомеостаза и возбудимости нервных клеток. При связывании ГАМК с рецепторами на мембранах нервных клеток канал открывается и хлоридные ионы устремляются внутрь, что приводит к так называемой гиперполяризации мембраны, не позволяющей нейрону возбуждаться и генерировать потенциалы действия.
Механизмы торможения необходимы для поддержания баланса возбудимости мозга, что критически важно для наступления и протекания нормального сна, но как именно это происходит, пока точно не известно. Однако известно как бензодиазепины изменяют сон и мозговую активность. Характерный спектральный «почерк» бензодиазепинов заключается в снижении интенсивности волн ЭЭГ в медленночастотном диапазоне и увеличении относительной мощности быстрых частот. Удивительно, но этот эффект представляет собой практически противоположную картину по отношению к глубокому сну после его депривации! В этом случае, наоборот, медленные волны ЭЭГ усиливаются, а выраженность быстрых частот, включая так называемые сонные веретена, снижаются.
Также было обнаружено, что под влиянием диазепама нейроны коры мозга переходят в менее организованный ритм «работы» — высокоамплитудные медленные волны ЭЭГ отражают синхронное вовлечение нейронных сетей в периоды активности и электрического «молчания». Диазепам нарушает этот процесс, что отражается в снижении медленных волн во время NREM-фазы сна. Первое поколение бензодиазепинов часто обладало довольно продолжительным действием, и состояние сонливости преследовало весь следующий день, приводя к подавленности и сниженной продуктивности. Последующие исследования позволили разработать более совершенные аналоги диазепама, которые обладают более кратковременным действием, а такие препараты, как Z-drugs (зет-препараты: имидазопиридины и циклопирролоны) — золпидем (Амбиен) или эсзопиклон (Лунеста) например — могут вызывать состояние, которое напоминает глубокий, восстановительный сон.
Не правда ли, любопытно, что и классические снотворные, и самый популярный психостимулятор — кофеин — приводят к снижению «интенсивности» сна? Возможно, эти эффекты опосредованы совершенно разными путями и механизмами, но они остаются маркерами того, как мало, на самом деле, мы знаем о механизмах действия многих фармакологических средств, используемых для лечения нарушений сна и сознания — это, во-первых. А во-вторых, критический подход к интерпретации результатов остается наиважнейшим требованием при их использовании. Наконец, эффект плацебо в отношении снотворных! Субъективные ощущения того, насколько качественным и освежающим был сон, равно как и объективные его характеристики изменяются только от уверенности, что принимаемая таблетка — снотворное.
В следующем посте - выдержка из главы о том, в чем собственно биологический смысл восприимчивости нашего сна к всевозможным психоактивным веществам естественного и искуственного происхождения.